FDA GDUFA III收費技術(shù)要求最新解析（二）

       倍受關(guān)注的GDUFA（仿制藥用戶付費法案）于2022年9月30日重新授權(quán)（GDUFA-III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。具體情況參見《FDA GDUFA的最新進展和影響分析》一文。

       本文就制藥同仁廣泛關(guān)注的各項具體收費，給大家詳細講解各項收費的具體情況。在《FDA GDUFA III收費技術(shù)要求最新解析（一）》中，詳細介紹了ANDA費用和DMF費用的收費標準和細節(jié)。下面將繼續(xù)介紹GDUFA III的其他關(guān)鍵內(nèi)容。

       3-仿制藥申請項目費用

       仿制藥申請項目費用，每年評估一次。項目費用分為三個級別

       大型：獲批的ANDA數(shù)量大于等于20個；

       中型：獲批的ANDA數(shù)量6至19個；

       小型：獲批的ANDA數(shù)量小于等于5個

       每個公司及其附屬公司將根據(jù)其獲批的ANDA數(shù)量來評估其年度項目費用，以此來確定費用金額。在這里附屬公司是指被另一個企業(yè)(稱為母公司)控制的企業(yè),一般是為簽約方所擁有控制,或是與簽約方有關(guān)聯(lián)的公司。

       如果公司A和B為附屬關(guān)系，根據(jù)21 U.S.C. § 379j-42(b)(2)(E)的要求他們應(yīng)合并為一個項目費用進行評估，一起繳納項目費用。舉例說明，公司A有4個ANDA，其附屬公司B擁有16個ANDA，那么他們就應(yīng)該按大型的級別繳納項目費用。另外，繳納的費用可以是母公司或者是任何的附屬公司。

       一般情況下，項目費用應(yīng)于本財年的10月1日支付，如果10月1日為周末，聯(lián)邦假日，或FDA因某些原因關(guān)閉，則繳費日期順延至下一個工作日。某些ANDA于10月1日之后獲批，獲批的ANDA將在下個財年度被納入到母公司產(chǎn)品目錄內(nèi)。

       自2018年10月1日起，仿制藥申請人及其附屬公司或授權(quán)代表可通過CDER Direct NextGen網(wǎng)站提交其所有獲批的ANDA清單。每年的4月1日，持有ANDA的公司，或該公司指定的附屬公司，應(yīng)該代表公司和其附屬公司向FDA遞交一份清單，內(nèi)容包括：（1）該公司所有獲批的ANDA清單列表；以及（2）任何該公司的附屬公司所持有的獲批ANDA清單列表。

       中止的ANDA也需納入項目費用評估中，除非這些ANDA通過正式途徑撤回，否則中止的ANDA仍然被認定為獲批的ANDA，納入項目費用中。

       公司獲批ANDA清單的變更是根據(jù)每年4月1日公司提交的ANDA清單，ANDA所有權(quán)的轉(zhuǎn)換、合并以及其它變化，F(xiàn)DA將利用截至10月1日的有效信息來確定項目費用級別，具體可參考以下案例：

       案例1：一家公司有6個獲批的ANDA，如果該公司于2022年4月1日當(dāng)天或之前遞交一個ANDA的撤回申請，那么，該公司在2023財年所要繳納的項目費用級別從中型變?yōu)樾⌒汀?/p>

       案例2：一家公司有6個獲批的ANDA，同時公司請求將2個ANDA合并為1個，但是直到2022年10月1日之后仿制藥辦公室才批準其合并請求，那么2023財年的公司級別仍然為中型（仍然按照6個ANDA計算）

       案例3：一家公司有5個ANDA，而這家公司在2022年10月1日之前被認定為另一家公司（有1個ANDA）的附屬公司，那么該公司在2023財年的項目費用就認定為中型。如果該公司已經(jīng)按照低級別支付了項目費用，那么他們就需要支付二者的差額。

       需說明的是，PET藥物，以及由州或聯(lián)邦政府提交的未進行商業(yè)銷售藥物的申請無繳納項目費。

       項目費用的繳納可通過用戶繳費系統(tǒng)創(chuàng)建項目費用清單，然后通過支票，電匯，或pay.gov方式進行費用繳納。另外，如果繳費清單上顯示的繳費級別有誤，可通過CDER Direct NextGen Collaboration Portal網(wǎng)站進行報告并修訂。

       如果申請人未能在到期日后的20個自然日內(nèi)支付項目費用，將會受到以下三方面影響：

       （1）母公司將會被納入公開拖欠名單。

       （2）申請人或其附屬公司所提交的ANDA均不予受理。

       （3）根據(jù)該申請人或其附屬公司持有的任何ANDA銷售的所有藥物，均應(yīng)被視為冒牌藥物 (misbranded drug）。

       4-設(shè)施（工廠）費用

       設(shè)施（工廠）費用一般有以下三種類型：

       （1）活性藥物成分（API）設(shè)施（工廠）費；

       （2） 成品制劑（FDF）設(shè)施（工廠）費；

       （3）合同制造組織（CMO）設(shè)施（工廠）費。

       具體來說，API工廠是指在至少一份已批準的仿制藥申請中生產(chǎn)一種或多種API或者在仿制藥申請中引用了其II型原料藥DMF的工廠。制劑（FDF）工廠是指在仿制藥申請中確定的獲批生產(chǎn)一個或多個制劑的工廠。上述API工廠或制劑（FDF）工廠的所有者應(yīng)繳納相關(guān)的工廠年費。另外，有一些制劑工廠可以被認定作為CMO，CMO的工廠年費應(yīng)由在ANDA中確定的制劑工廠持有人繳納，而實際上該工廠并非是該持有人擁有的而是其委托生產(chǎn)的。CMO設(shè)施（工廠）費為FDF設(shè)施費金額的24%。被認定為CMO工廠的所有者應(yīng)支付CMO工廠設(shè)施費，同時不再評估其他設(shè)施費用。

       根據(jù)GDUFA III，某一工廠需繳納工廠設(shè)施年費的前提條件是該工廠在已批準的仿制藥提交中被引用而且該工廠用于生產(chǎn)或加工API或FDF。待審而未批準的仿制藥申請中引用的工廠設(shè)施是不會收取工廠年費的。

       符合條件的設(shè)施（工廠）所有者需在每個財年的10月1日起的第一個工作日，或在"撥款法"規(guī)定該年度的收費標準和義務(wù)后的第一個工作日起繳納設(shè)施（工廠）年費，一般情況下國外設(shè)施（工廠）的費用要比美國本土設(shè)施（工廠）費用高15000美元，因為出境檢查的費用會更高，這個差價主要是由于進行國外檢查所產(chǎn)生的額外費用。

       在這里，還需澄清自認定（self-identify）這一概念，很多工廠、生產(chǎn)點和委托方都需要自認定（self-identify），自認定本身不需支付GDUFA工廠年費，但大多數(shù)自認定的工廠是需要支付年費的，如在批準的仿制藥申請中生產(chǎn)原料藥或制劑的工廠。其他的生產(chǎn)點或委托方，包括僅生產(chǎn)正電子成像（PET）藥物的工廠或僅提供藥品檢測、再包裝或再貼簽的生產(chǎn)點需要進行自我認證，但是無需支付工廠年費。

       若某工廠是在該財年工廠費用支付繳納期限后，首次在ANDA申請中認定，該工廠不需要支付該年度的費用。大多數(shù)情況下，關(guān)鍵問題在于繳納費用時該工廠是否在ANDA申請中被引用。

       舉例說明，如果某工廠在繳費期過后首次在批準的仿制藥申請中被確認，其所有者應(yīng)在下一個費用到期日支付工廠設(shè)施費。例如，如果在2022年10月15日（2022財年到期日之后和2023財年期間）在批準的仿制藥申請中首次確定了某工廠設(shè)施，則該工廠將在2024財年到期日（2023年10月的第一個營業(yè)日）開始產(chǎn)生工廠設(shè)施費。如果仿制藥申請中確定了某個工廠設(shè)施，到期繳費后工廠的引用被取消或者仿制藥申請后來被撤回，那么繳納的費用也不予退還。

       若某工廠僅用于生產(chǎn)非仿制藥的API、FDF或者非美國市場的藥品，但在批準的仿制藥申請文件中被引用視為產(chǎn)生費用的類型，那么該工廠應(yīng)根據(jù)規(guī)定支付GDUFA費用。

       目前不生產(chǎn)API或FDF的工廠，但只要是在已批準的仿制藥申請中所列的設(shè)施而且在在仿制藥申請中被確認，就需要支付工廠費用，即使該工廠尚未進行、或暫時或永 久 性的停止商業(yè)規(guī)模的API和FDF生產(chǎn)。

       當(dāng)然，如果該工廠在年度繳納日之后不在出現(xiàn)在任何ANDA申請中，或停止生產(chǎn)所有的API和FDF（包括仿制藥和非仿制藥的API和FDF），就不再產(chǎn)生額外的費用。然而，費用繳納日之前未支付的費用仍需在期限內(nèi)繳納。

       如果仿制藥申請文件中確定了一家工廠同時生產(chǎn)仿制藥用的API和FDF，根據(jù)GDUFAII和GDUFAIII，該工廠設(shè)施只需支付FDF年費即可，這一點與GDUFA I的規(guī)定不同。

       有一種情況需注意，有些工廠用來生產(chǎn)FDF所用的API-輔料混合物或兩種以上API的混合物，一般來說，這些工廠需要支付FDF工廠年費。但也有例外，如果僅僅是用于付費，一些作為中間混合物定義的FDF無需支付FDF工廠年費。根據(jù)GDUFA的定義，若存在以下情況，API混合物可視為一種API：由于API極不穩(wěn)定，且不能單獨運輸，在這種情況下將API與一種或多種輔料混和可防止一種或幾種關(guān)鍵質(zhì)量屬性損失，從而使原料藥制成成品劑型。例如一個易氧化降解的API與抗氧化劑混合以保持化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，或一個API和賦形劑混合以保持其物理穩(wěn)定，再或者API與潤滑劑混合以防止粉末結(jié)塊或固化。在聲明這一例外情況時，應(yīng)明確說明其理由，并在DMF或申請中根據(jù)情況附上為達到穩(wěn)定性而添加的每種輔料的支持信息。僅為商業(yè)方便而與一種或多種輔料混合的原料藥不被視為屬于FDF描述的例外情況。僅為商業(yè)方便而與一種或多種賦形劑混合的原料藥不屬于這種例外情況。

       生產(chǎn)人用仿制藥原材料的工廠，如果其提供的產(chǎn)品符合GDUFA中定義的API，通常需要支付年度設(shè)施費。

       如果同一個公司有兩個生產(chǎn)地，工廠年費的支付有如下兩種情況：如果同一公司的兩個生產(chǎn)地生產(chǎn)同一藥品，但在不同的地方，則每個工廠必須分別支付工廠年費。但是，如果兩個生產(chǎn)地距離非常近，而且存在以下情形，則視為在同一地方或同一地址：

       （1） 其活動與同一企業(yè)密切相關(guān)；

       （2） 其屬于同一地方管理部門監(jiān)管；

       （3） 能夠在同一檢查期間接受FDA對其進行檢查。

       另外，包裝商一般情況下視為制造商，無論該包裝是委托生產(chǎn)還是由申請人自己完成，這些包裝工廠需要支付年度FDF或CMO工廠費用。根據(jù)GDUFA，重新包裝商無需支付工廠費用。QC檢測場地也不需支付工廠年費，只需自認定（self-identify）。

       FDA對GDUFA的包裝商是這樣界定的：藥品包裝在按照ANDA批準的"How Supplied"部分規(guī)定的容器/封閉系統(tǒng)中之前，某工廠接收到產(chǎn)品，并且首次將該產(chǎn)品包裝在此類容器/封閉體系中，則該工廠是GDUFA的包裝商。每個ANDA都在"How Supplied"部分規(guī)定了批準藥品的分銷形式。

       舉例說明，某工廠接收了散裝藥品，并按照上市要求進行包裝；或者工廠接收了按照ANDA申請中"how supplied"部分包裝的藥品，并首次采用FDA批準的處方包裝貼簽的，二者都被認定是包裝商。

       如果未按要求支付設(shè)施（工廠）費用，那么FDA將不會接收負責(zé)支付費用的人或其關(guān)聯(lián)公司提交的新ANDA或補充文件；支付工廠費前，引用該工廠的新仿制藥申請均不可被接收；若在繳納期限20日內(nèi)仍未支付費用，則該工廠會被列入公開的拖欠清單；FDA將通知ANDA申請人該工廠未繳納用戶費用。

       此外，未付費工廠生產(chǎn)的所有FDF和API或含有由未付費工廠代生產(chǎn)API的所有FDF均被視為冒牌藥物 (misbranded drug）。這意味著，將這些產(chǎn)品進口到美國或產(chǎn)品在美國各州之間的運輸均為違法行為，責(zé)任人將被起訴，禁令或扣押所有產(chǎn)品。因未支付工廠費用被視為冒牌藥物(misbranded drug）的產(chǎn)品可能會被拒絕進入美國。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息。

       https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。