FDA GDUFA III最新進(jìn)展和影響分析

       倍受關(guān)注的GDUFA（仿制藥用戶付費法案）于2022年9月30日重新授權(quán)（GDUFA-III），其條款從2022年10月1日至2027年9月31日生效。

       美國的用戶付費制度初衷是為了解決美國財政撥款短缺的問題，由此FDA可以向藥品或醫(yī)療器械等注冊申請人收取一定的審批費用，進(jìn)而來充實FDA的運營資金。最早的用戶付費法案是1992年出臺的《處方藥用戶付費法案》（PDUFA），這項付費法案的實施，很大程度上加速了FDA的審評審批時限，也開創(chuàng)了FDA審評審批的新紀(jì)元。時至今日，這項用戶付費制度不斷擴充并且完善和更新，目前已經(jīng)逐步推廣到仿制藥、生物類似藥、醫(yī)療器械、動物藥以及動物仿制藥、煙草制品等方面。根據(jù)規(guī)定，每5年，必須通過美國國會由美國總統(tǒng)簽署并再次授權(quán)新的用戶付費法案。

       - PDUFA，Prescription Drug User Fee Act，處方藥用戶付費法案

       - GDUFA，Generic Drug User Fee Act ，仿制藥用戶付費法案

       - BsUFA，Biosimilar User Fee Act，生物類似藥用戶付費法案

       - OMUFA，Over-The-Counter Monograph User Fee Program，非處方藥專論用戶付費法案

       - MDUFA，Medical Device User Fee Act，醫(yī)療器械用戶付費法案

       -ADUFA，Animal Drug User Fee Act，動物藥用戶付費法案

       -AGDUFA，Animal Generic Drug User Fee Act，動物仿制藥用戶付費法案

       GDUFA（仿制藥用戶付費法案）頒布的目的是為了加快安全且有效的仿制藥進(jìn)入市場的速度，使公眾更快地獲得安全有效的仿制藥,另外付費法案的實施還可有效降低行業(yè)成本。這個法案由美國國會首次頒布于2012年（授權(quán)日期為2012.10.1-2017.9.30），5年重新授權(quán)（reauthorized）一次，該法案授權(quán)FDA可評估和收取ANDA、DMF、仿制藥活性藥物成分（API）設(shè)施、成品（FDF）設(shè)施和合同生產(chǎn)組織（CMO）設(shè)施以及仿制藥申請計劃的費用。 2017年8月18日，美國總統(tǒng)簽署《仿制藥用戶付費法案II》（GDUFA II），授權(quán)有效期至2022年9月30日。

       GDUFA III對以下主要內(nèi)容有所增強或改進(jìn)：

       1-Pre-ANDA Program ANDA申報前計劃

       ANDA申報前計劃是GDUFA II中規(guī)定的一項新計劃，旨在為ANDA申請者向FDA提交ANDA之前提供幫助，協(xié)助申請者提交完整申請、提高監(jiān)管機構(gòu)審評效率、減少復(fù)雜仿制藥ANDA審評輪次，最終達(dá)到提高復(fù)雜仿制藥可及性的目標(biāo)。該援助計劃包括ANDA前會議。Pre-ANDA會議類型包括：藥物研發(fā)會議（Product development meeting）、提交申請前會議（Pre-submission meeting）、審評中期會議（Mid-review cycle meeting）。GDUFA III承諾書的條款包括對ANDA提交前計劃的一些改進(jìn)，包括新的科學(xué)和特定產(chǎn)品指南（PSG）會議、與復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品發(fā)布PSG相關(guān)的新目標(biāo)，以及對適用性申請流程的重大改進(jìn)。

       2-ANDA Assessment Program ANDA評估計劃

       GDUFA III對ANDA的評估流程進(jìn)行了多項改進(jìn)，以最大限度地提高每個評估周期的效率和效用。這些改進(jìn)旨在減少評估周期的數(shù)量，促進(jìn)及時獲得安全、有效、高質(zhì)量和負(fù)擔(dān)得起的仿制藥。GDUFA III承諾函的條款規(guī)定了ANDA評估計劃和目標(biāo)日期的改進(jìn)，以及行業(yè)與FDA就信息請求和紀(jì)律審查函、即將采取的行動、重大缺陷和延誤、評估分類變更以及電話會議和會議進(jìn)行的接洽。

       3-Controlled Correspondence 受控函

       受控函是由仿制藥制造商或相關(guān)行業(yè)或其代表提交給FDA的信函，要求提供仿制藥產(chǎn)品開發(fā)的特定要素或某些批準(zhǔn)后提交要求的信息。從歷史上看，根據(jù)GDUFA III承諾書的條款，在提交ANDA申請之前，可由仿制藥制造商或相關(guān)行業(yè)或其代表提交受控函。根據(jù)GDUFA II框架，在發(fā)布完整回復(fù)函或臨時批準(zhǔn)后，或在ANDA批準(zhǔn)后，尋求監(jiān)管和/或科學(xué)建議的通信被視為一般通信。根據(jù)GDUFA III，這些類型的信函可以作為受控函提交。此外，根據(jù)GDUFA III承諾書的條款，在ANDA評估周期內(nèi)，如果申請人在產(chǎn)品特定指南電話會議后尋求進(jìn)一步反饋或討論該產(chǎn)品的批準(zhǔn)授權(quán)，則可以提交受控函。在ANDA評估周期內(nèi)，所有其他通信均為一般通信。

       GDUFA III承諾書提供了關(guān)于受控函增強的附加信息，包括對受控函的響應(yīng)時間表。

       4-Drug Master File (DMF) Assessments DMF評估計劃

       ANDA申請人、DMF持有人和FDA之間的有效溝通對于減少可能延遲批準(zhǔn)的潛在問題的可能性至關(guān)重要?！斗轮扑幱脩舾顿M法案III（GDUFA III）》規(guī)劃了FDA與行業(yè)商定的多項增強功能，如GDUFP III承諾書中所述。這些增強包括一種機制，可以在提交某些ANDA和補充申請（PAS）之前評估DMF。

       根據(jù)GDUFA III下的承諾，美國FDA發(fā)布了一份行業(yè)指南草案，題為"Review of Drug Master Files in Advance of Certain ANDA Submissions Under GDUFA." （ 在提交某些根據(jù)GDUFA提交的ANDA之前對DMF的審查）。該指南更詳細(xì)地描述了GDUFA-III承諾書中概述的過程，并就如何向FDA提供相關(guān)信息向DMF持有人提供建議。具體而言，本指南描述了DMF持有人可能要求進(jìn)行早期評估或"DMF事先評估"的情況，以及FDA將在提交參考DMF的ANDA或PAS之前6個月開始對II類API DMF進(jìn)行早期評估的情況。在提出請求時，它還為此類DMF持有人提供建議。

       5-Changes for Facilities 設(shè)施變更

       FDA已根據(jù)2017年《仿制藥用戶付費法案II》（GDUFA II）承諾書的條款完成了多項承諾，以提高設(shè)施檢查的優(yōu)先順序和時間安排的透明度，并在檢查后傳達(dá)信息。這些工作包括更新FDA公開可用的檢查分類數(shù)據(jù)庫，就企業(yè)的合規(guī)狀態(tài)與國外監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行溝通，提供FDA當(dāng)局基于風(fēng)險選擇地點模型的信息，以及傳達(dá)可能影響申請人和設(shè)施所有者認(rèn)可度的檢查信息。

       最后，是2023財年和2022財年仿制藥用戶付費法案對各項目的收費對比，供大家參考。

       總結(jié)

       通過對上面FDA官網(wǎng) GDUFA III相關(guān)信息的梳理和分析，可以看出：

       1- 由于新冠疫情，美國市場藥品供應(yīng)出現(xiàn)了問題。因此美國政府和FDA對于藥品供應(yīng)鏈的安全性更關(guān)注。在本次GDUFA III的生效開始，對于CDMO和API工廠收費明顯降低，這是促進(jìn)API制造和CDMO業(yè)務(wù)回流的措施之一。

       2- 在GDUFA III中，F(xiàn)DA明確提到，將集中更多行政資源來推動復(fù)雜仿制藥的研發(fā)?？梢灶A(yù)測的是，這對于美國境內(nèi)和境外的從事復(fù)雜仿制藥的公司是明顯利好信息。而同時，對于那些開發(fā)復(fù)雜藥品的創(chuàng)新藥公司，則要承受一定壓力。

       3- GDUFA III對于藥品企業(yè)檢查力度會加強，其中明確規(guī)定：在藥品生產(chǎn)工廠準(zhǔn)備好接受檢查之前，F(xiàn)DA不會批準(zhǔn)藥品上市?；谶@樣的政策信號，國內(nèi)目標(biāo)是美國市場的藥品企業(yè)，要提前做好各項工作。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。