“癌癥之王”進(jìn)展盤點(diǎn)，多款新藥進(jìn)入3期臨床

       胰 腺癌是消化道常見惡性腫瘤之一，約90%是起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。由于癥狀隱匿、惡性程度高、致死率高，胰 腺癌被稱為"癌癥之王"。據(jù)柳葉刀雜志記載，胰 腺癌確診后的五年生存率約10%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。據(jù)WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)，2020年全球胰 腺癌新發(fā)病例數(shù)居所有癌癥類型的第12位，死亡病例數(shù)居第7位，每年導(dǎo)致30多萬患者的死亡。

       然而，胰 腺癌早期診斷率不足5%，約60%的患者首診時已轉(zhuǎn)移，約30%的患者首診時處于局部進(jìn)展期。早期胰 腺癌可以通過手術(shù)切除病灶，但大部分患者都在接受手術(shù)后一年復(fù)發(fā)。晚期胰 腺癌以化療為主，目前國際公認(rèn)的一線化療方案包括FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸）三藥方案和AG（白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱）兩藥方案，二線尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，CSCO指南推薦伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣。整體來看，目前胰 腺癌仍存在大量未被滿足的治療需求，一是生存狀態(tài)差，二是后續(xù)治療匱乏。

       隨著靶向治療、免疫療法以及細(xì)胞療法的進(jìn)展，近年來胰 腺癌的治療也取得一定的進(jìn)展：（1）2005年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)EGFR 抑制劑厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱用于治療局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰 腺癌；（2）2011年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Afinitor（依維莫司）用于治療進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不可手術(shù)移除；（3）2015年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Onivyde（鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液）與氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)用，用于治療以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療后疾病進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移性胰 腺腺癌患者；（4）2016年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Sutent（舒尼替尼）用于治療外科手術(shù)無法切除或已擴(kuò)散到身體其他部位（轉(zhuǎn)移）的進(jìn)展性胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；（5）2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PARP抑制劑 Olaparib（奧拉帕尼）用于攜帶有害或疑似有害胚系BRCA突變（gBRCAm），至少16周一線含鉑基礎(chǔ)化療無疾病進(jìn)展成年轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者的維持治療。

       而且，目前還有多款新藥被開發(fā)用于治療胰 腺癌（詳見下表），且有多款已進(jìn)入3期臨床。

       • pamrevlumab是一款結(jié)締組織生長因子（CTGF）抑制劑，曾被FDA授予治療胰 腺癌的孤兒藥資格和快速通道資格認(rèn)定，目前正在進(jìn)行聯(lián)合吉西他濱和白蛋白結(jié)合紫杉醇用于治療無法切除的局部晚期胰 腺癌的3期臨床試驗。

       • NIS793是一款全人源抗轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β） IgG2單克隆抗體，曾被FDA授予聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療治療胰 腺癌的孤兒藥資格。目前，該藥聯(lián)合化療一線轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的臨床試驗已進(jìn)入3期，而且公司還在探索其聯(lián)合抗PD-1藥物spartalizumab（PDR001）的治療潛力。

       • Eryaspase由封裝在供體來源的紅細(xì)胞內(nèi)的L-天冬酰胺酶組成，可作用于癌細(xì)胞改變的天冬酰胺和谷氨酰胺代謝。一項針對晚期胰 腺癌患者的早期 IIb 期研究顯示，eryaspase聯(lián)合化療可提高總生存期 (OS) 和無進(jìn)展生存期 (PFS)。eryaspase聯(lián)合化療對比單獨(dú)化療作為晚期胰 腺癌患者二線治療的隨機(jī)3期研究（Trybeca-1）結(jié)果。

       • Zenocutuzumab是一款可以同時與HER2和HER3受體相結(jié)合的雙特異性抗體，它可以阻止HER2和HER3形成二聚體，從而阻斷神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的信號傳導(dǎo)。2021年ASCO年會公布數(shù)據(jù)顯示：在治療NRG1融合陽性的胰 腺癌患者時，zenocutuzumab達(dá)到42%（5/12）的確認(rèn)總緩解率。

       • SM-88是一種新型的聯(lián)合療法，由4種組分組成，其核心組分是一種功能失調(diào)的酪氨酸衍生物，作為蛋白質(zhì)合成(包括粘液素)的錯誤構(gòu)建模塊，其他3種組分為西洛莫司、苯妥英和甲 氧 沙 林，在亞治療水平上用于改變患者或其腫瘤的生理機(jī)能，以補(bǔ)充和增強(qiáng)SM-88的活性。2019年88-Panc試驗數(shù)據(jù)顯示，與歷史研究數(shù)據(jù)相比，SM-88顯著提高了晚期胰 腺癌患者的總生存期。然而，今年初TYME Technologies公布SM-88在轉(zhuǎn)移性胰 腺癌中相較標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療未能提高生存率。

       • Sotorasib是全球首 款獲批的針對KRAS G12C的靶向藥，2021年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療患有KRAS G12c突變的非小細(xì)胞肺癌。今年ASCO年會上該藥治療KRAS G12c突變胰 腺癌的單臂1/2期臨床試驗CodeBreaK100結(jié)果顯示：接受Sotorasib治療胰 腺癌患者的整體緩解率為21.1%，疾病控制率為84.2%，治療的中位緩解持續(xù)時間為5.7個月，中位無進(jìn)展生存期為4.0個月，中位總生存期為6.9個月。

       • Adagrasib也是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑，已公布的2期臨床試驗KRYSTAL-1結(jié)果顯示，Adagrasib單藥療法在先前治療過的胰 腺導(dǎo)管腺癌顯示出令人鼓舞的臨床活性。具體數(shù)據(jù)為：在10例可評估的胰 腺癌患者中，緩解率（RR）為50%，包括1例未確認(rèn)的部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）為100%，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為7.0個月，中位隨訪時間為8.1個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.6個月。

       • Onivyde，即伊立替康脂質(zhì)體注射。2021年12月，Onivyde與NALIRIFOX化療方案（包含5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑）的組合療法被FDA授予快速通道資格，用于以前未經(jīng)治療、無法切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌患者。近來，益普生宣布Onivyde與NALIRIFOX化療方案（包含5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑）的組合療法，在臨床3期試驗中達(dá)成主要終點(diǎn)：在與吉西他濱與白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）組合療法相比，此療法能顯著改善那些未曾接受過前期治療的轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者的總生存期。

       • pelareorep是一款處于臨床試驗階段的溶瘤病毒產(chǎn)品，是一種靜脈注射的呼腸孤病毒，可誘導(dǎo)選擇性腫瘤溶解并使"冷"腫瘤變"熱"， 通過激活人體自身免疫系統(tǒng)，選擇性地感染和摧毀腫瘤細(xì)胞，用于治療多種實體瘤和血液惡性腫瘤。其聯(lián)合PD-L1抑制劑和化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌的I/II期臨床試驗GOBLET結(jié)果顯示：截止2022年7月28日，10例可評估療效的患者中有7例患者獲得了部分緩解（PR），2例患者病情穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（ORR）為70%，臨床獲益率（CBR）為90%。安全性方面，研究的組合未觀察到安全信號。

       • AB680是一種超強(qiáng)效、選擇性小分子CD73抑制劑(CD73是腫瘤微環(huán)境中生成免疫抑制性腺苷的主要酶，能將單磷酸腺苷(AMP)轉(zhuǎn)化為腺苷，從而在腫瘤微環(huán)境中形成免疫抑制。CD73高表達(dá)與多種腫瘤類型的預(yù)后顯著較差相關(guān)，包括胰 腺癌）。已公布的AB680聯(lián)合nab-紫杉醇和吉西他濱（NP/Gem）以及zimberelimab（抗PD-1抗體）一線治療轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌的開放標(biāo)簽、單臂1/1b期臨床試驗結(jié)果顯示：19名入組的轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者中17例可評估，其中16例在療效評估時間點(diǎn)仍在接受治療。具體數(shù)據(jù)為：17名患者中，15名（88%）患者病灶出現(xiàn)縮小。ORR為41%（7/17），其中包括一名CR的患者。在接受藥物治療超過16周的患者中，組合療法達(dá)到85%（11/13）的疾病控制率。

       • KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的一款PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，已公布的2期臨床研究結(jié)果顯示KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇/吉西他濱一線治療晚期胰 腺導(dǎo)管腺癌的ORR相較AG方案的歷史ORR提高了一倍以上，且耐受性良好。

       • CEND-1是一種經(jīng)過臨床前和早期臨床驗證的腫瘤穿透肽，通過激活腫瘤特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，使抗癌藥物蓄積并滲透到腫瘤中而非正常組織中。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CEND-1與不同抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥（不需要結(jié)合形成新的化學(xué)實體）時，可增加藥物的腫瘤組織滲透性，增強(qiáng)藥物向?qū)嶓w瘤組織的遞送和腫瘤組織藥物濃度，而不影響非腫瘤組織藥物濃度，從而提高抗腫瘤藥物抗癌效果。已公布的在澳大利亞完成的CEND-1治療轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者的1期臨床試驗結(jié)果顯示：CEND-1與吉西他濱和白蛋白紫杉醇聯(lián)用，在治療轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者時達(dá)到59%的總緩解率，其中一名患者達(dá)到完全緩解，16名患者達(dá)到部分緩解，10名患者病情穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)到83%。

       • SHR-1701是抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，可以促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的活化，同時還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進(jìn)免疫系統(tǒng)對于腫瘤細(xì)胞的殺傷。

       然而，胰 腺癌的相關(guān)研究進(jìn)展并不順利，免疫療法中PD-1單抗durvalumab聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab，以及信迪利單抗聯(lián)合改良FOLFIRINOX方案(mFFX)治療轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的臨床試驗均未達(dá)到主要終點(diǎn)。而胰 腺癌免疫治療效果不盡如人意和其特殊的免疫抑制微環(huán)境有很大關(guān)系。胰 腺癌纖維間質(zhì)的形成、髓系來源免疫抑制細(xì)胞的增多、細(xì)胞浸潤功能的減退、物理屏障和化學(xué)屏障的作用，以及細(xì)胞因子分泌的相對不足，都導(dǎo)致胰 腺癌成為冷腫瘤，這使免疫治療效果不理想。不過雙抗、溶瘤病毒、KRAS G12C抑制劑等在胰 腺癌治療領(lǐng)域還值得期待，期盼未來科學(xué)家們可以早日攻克"癌王"。