全球第二款抗CTLA-4單抗獲批，一線治療晚期肝細(xì)胞癌

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作者：憶來源：憶

2022-10-25

近日，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)阿斯利康抗CTLA-4單抗Imjudo（tremelimumab），聯(lián)合抗PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab）用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌患者。

近日，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)阿斯利康抗CTLA-4單抗Imjudo（tremelimumab），聯(lián)合抗PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab）用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌患者。這意味著Imjudo成為全球批準(zhǔn)的第二個(gè)抗CTLA-4單抗，同時(shí)"Imjudo+Imfinzi"成為全球批準(zhǔn)的首個(gè)一線治療晚期肝細(xì)胞癌的創(chuàng)新雙免疫組合療法。

CTLA-4，即細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4，又稱為CD152，是由CTLA-4基因編碼的T細(xì)胞表面跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面。CTLA-4與CD28具有高達(dá)70%的同源性，兩者結(jié)合相同的配體B7分子（CD80和CD86），不過CD28屬于共刺激性免疫檢查點(diǎn)，負(fù)責(zé)向T細(xì)胞傳遞激活信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞分化、增殖為效應(yīng)細(xì)胞。而CTLA-4屬于共抑制性免疫檢查點(diǎn)，負(fù)責(zé)向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的活性。

由于與B7分子的親和力更高，CTLA-4會(huì)競爭和阻斷CD28對(duì)T細(xì)胞的激活作用，從而抑制T細(xì)胞的增殖和活化。CTLA-4抑制劑正是通過阻斷CTLA-4，從而重新激活T細(xì)胞分化、增殖為效應(yīng)細(xì)胞。

此前，全球僅批準(zhǔn)一款抗CTLA-4單抗，即BMS的Yervoy（Ipilimumab，伊匹木單抗)。Yervoy最早于2011年3月在美國被FDA批準(zhǔn)單藥治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，隨后Yervoy又被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合PD-1單抗Opdivo用于治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤和食管鱗狀細(xì)胞癌七種癌癥，不過"Yervoy+Opdivo"組合療法被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。

由于毒副作用及有限的單藥療效，Yervoy上市前幾年并沒有掀起太大的風(fēng)浪。但自2015年"Yervoy+Opdivo"組合療法獲批以來，Yervoy銷售額迎來轉(zhuǎn)機(jī)，并于2021年進(jìn)入20億美元重磅行列。

近年來Yervoy銷售情況（億美元）

此外，目前全球還有多款在研抗CTLA-4單抗，詳見下表。而且今年以來多款抗CTLA-4單抗取得可喜進(jìn)展，如信達(dá)生物的抗CTLA-4單抗IBI310今年5月被CDE納入突破性治療藥物品種，與信迪利單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期宮頸癌患者的治療。OncoC4公司和昂科免疫開發(fā)的新一代抗CTLA-4單抗ONC-392于今年4月被FDA 授予快速通道資格，單藥治療先前接受抗PD-1/L1療法后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC。恒瑞醫(yī)藥的SHR-8068、天演藥業(yè)的ADG116和君實(shí)生物的JS007先后在國內(nèi)獲批臨床。

在研CTLA-4靶向生物藥