9月9日，福貝生物醫(yī)藥科技（北京）有限公司1類新藥「FB-1071」的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)悉，F(xiàn)B-1071是一款小分子CSF1R抑制劑，2021年2月福貝生物從Elixiron Immunotherapeutics 獲得該藥在中國(guó)大陸和中國(guó)港澳地區(qū)針對(duì)腫瘤以外所有適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。
CSF1R，即集落刺激因子1受體，也叫巨噬細(xì)胞集落刺激因子，屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族，表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞、腹腔滲出細(xì)胞、漿細(xì)胞樣和常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞、破骨細(xì)胞。CSF1R天然配體包括CSF1和IL-34，其中CSF1是一種分泌型細(xì)胞因子，可使造血干細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞或其他相關(guān)細(xì)胞類型，在骨關(guān)節(jié)炎、癌癥和其他自身免疫性疾病的發(fā)展和進(jìn)展中具有顯著的作用。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，CSF-1R與CSF-1的信號(hào)可以傳導(dǎo)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的分化和存活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。IL-34在NF-κB信號(hào)通路的作用下由腫瘤細(xì)胞生成，通過(guò)CSF1R介導(dǎo)的 AKT 信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在化療藥物作用下的存活。而且，IL-34還可以通過(guò)激活Creb信號(hào)通路活化TAMs，通過(guò)TAMs介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)是腫瘤微環(huán)境中白細(xì)胞浸潤(rùn)的主要成份，超過(guò)80%的研究顯示巨噬細(xì)胞密度與患者預(yù)后不良之間的相關(guān)性，這表明TAM是腫瘤免疫治療中有潛力的靶點(diǎn)，抑制CSF1R可能抑制癌細(xì)胞的增殖。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球已批準(zhǔn)多款CSF1R抑制劑，如和記黃埔的索凡替尼（surufatinib）、輝瑞的阿昔替尼（axitinib）和舒尼替尼（sunitinib）、勃林格殷格翰的尼達(dá)尼布（nintedanib）和第一三共的Turalio(pexidartinib)。這幾款藥物多為小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，其中索凡替尼被批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，阿昔替尼被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌，舒尼替尼被批準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌和胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，尼達(dá)尼布被批準(zhǔn)用于治療特異性肺纖維化（IPF）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）和進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾?。≒F-ILD）等，Turalio被批準(zhǔn)用于治療腱鞘巨細(xì)胞瘤。
此外，目前全球還有多款在研CSF1R抑制劑，詳見(jiàn)下表。與已上市的CSF1R抑制劑不同，這些在研藥物靶點(diǎn)更為集中，而且藥物類型也不在局限于小分子，適應(yīng)癥也更加廣泛，涉及慢性移植物抗宿主病和阿爾茲海默病等。值得一提的是，我國(guó)藥企如寶船生物、和記黃埔、和譽(yù)醫(yī)藥等也積極布局CSF1R抑制劑市場(chǎng)，其中和譽(yù)醫(yī)藥的ABSK021曾被CDE納入突破性治療品種。
? BC006單抗是一款抗CSF1R的人源化IgG1單克隆抗體，特異性靶向作用于單核-巨噬細(xì)胞系膜表面的CSF-1R，抑制其二聚化并阻斷下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路活化，從而減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性M2樣巨噬細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)巨噬細(xì)胞功能，產(chǎn)生抗腫瘤作用。臨床前研究顯示，BC006具有顯示良好的安全性和抗腫瘤活性。2021年3月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床，擬用于晚期實(shí)體瘤。
? axatilimab是一款CSF1R靶向單克隆抗體，最初由優(yōu)時(shí)比開(kāi)發(fā)，后授權(quán)給Syndax。2021年9月，Syndax 和因賽特Incyte達(dá)成一項(xiàng)全球合作與獨(dú)占許可協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化axatilimab，用于治療慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）和其他纖維化疾病。已公布的axatilimab治療cGVHD的1期臨床結(jié)果顯示，axatilimab在對(duì)多種治療藥物無(wú)效的cGVHD患者中有良好的耐受性和高應(yīng)答率。
? BSK021是和譽(yù)醫(yī)藥獨(dú)立自主研發(fā)的一款全新口服小分子CSF-1R抑制劑。初步臨床數(shù)據(jù)表明，ABSK021具有良好的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特性及對(duì)靶點(diǎn)的有效抑制。今年7月被CDE納入突破性治療品種，用于治療不可手術(shù)的腱鞘巨細(xì)胞瘤。
? C019199是一種新型口服多重激酶抑制劑，主要作用于CSF-1R、VEGFR2及DDR1等靶點(diǎn)，通過(guò)多種機(jī)制協(xié)同調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，能將潛在地將"冷"腫瘤變成"熱"腫瘤，當(dāng)與抗PD1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他療法聯(lián)合使用時(shí)，具有協(xié)同增效作用。
? EI-1071是一種口服小分子CSF-1R抑制劑，已在美國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣完成I期臨床研究。在IPF臨床前模型中，用EI-1071阻斷CSF-1R對(duì)肺纖維化有改善作用，改善呼吸功能。今年8月，該藥被FDA授予治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的孤兒藥認(rèn)定。此外，EI-1071還可以抑制阿爾茲海默病臨床前模型中腦小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，被開(kāi)發(fā)用于治療阿爾茲海默病。
? AN9015是阿諾醫(yī)藥自主研發(fā)的CSF1R和c-kit雙重抑制劑。已公布的動(dòng)物模型數(shù)據(jù)顯示，AN9015可以在不增加瘤內(nèi)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的情況下，減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），顯示出良好的抗腫瘤效果。而且，與PD-1抗體聯(lián)合，AN9015表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。
然而，CSF-1R抑制劑的開(kāi)發(fā)并不順利，其中CSF1R抑制劑cabiralizumab聯(lián)合Opdivo（nivolumab）治療晚期胰 腺癌的2期臨床未達(dá)到主要終點(diǎn)，Emactuzumab聯(lián)合PD-L1單抗Tecentriq治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果也不如預(yù)期。不過(guò)隨著國(guó)內(nèi)外企業(yè)的先后入局CSF-1R抑制劑市場(chǎng)，相信CSF-1R抑制劑的前景仍十分值得期待。
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