金筆獎|AD藥物研究進展：Aduhelm、九期一飽受爭議，在研藥物靶點豐富 ，開山論文被曝造假

       阿爾茨海默癥（AD），俗稱"老年癡呆癥"，是一種不可逆轉(zhuǎn)的、進行性神經(jīng)退行性疾病，與特定大腦區(qū)域的神經(jīng)元萎縮和死亡相關(guān)。AD發(fā)病初期患者表現(xiàn)較小程度的記憶力喪失，后期發(fā)展為嚴重的認知功能障礙，包括語言障礙、定向障礙（包括容易迷路）、情緒不穩(wěn)、嚴重的記憶力喪失、運動困難、無法自理和妄想癥等。

       AD是癡呆癥的常見類型之一，約占癡呆癥的2/3。隨著全球人口老齡化的加劇，AD全球患病率逐年上升，正成為一個日益嚴重的全球健康危機。據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會(ADI)發(fā)布的《世界阿爾茨海默病報告》，全球每3秒鐘就將有1例癡呆患者產(chǎn)生。2018年全球約有5000萬人患有癡呆，到2050年，這一數(shù)字將增至1.52億。

       AD發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多條分子信號通路，至今仍未完全破譯。目前普遍認為大腦中存在的β淀粉樣蛋白（Aβ）和過度磷酸化Tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)驅(qū)動了AD，這也導(dǎo)致目前在研AD藥物主要圍繞Aβ和Tau蛋白兩個靶點。膽堿能系統(tǒng)損傷學說是最早提出的AD發(fā)病學說，研究人員發(fā)現(xiàn)AD患者基底前腦Meynert基底核（主要組成為膽堿能神經(jīng)元）發(fā)生嚴重的神經(jīng)變性，同時大腦皮層突觸前膽堿能遞質(zhì)嚴重耗竭且膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性顯著降低。目前，全球批準的AD藥物主要為膽堿酯酶抑制劑，如他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏。非競爭性NMDA受體拮抗劑美金剛也被批準用于治療AD。此外，人們還假設(shè)了無數(shù)的其他模型：鈣，線粒體，膜運輸，炎癥，淋巴，微生物感染，神經(jīng)血管和細胞相假說，然而這些替代性的概念與淀粉樣蛋白和tau理論框架仍然難以區(qū)分。

       備受爭議的Aduhelm和九期一

       近年來，全球監(jiān)管機構(gòu)還批準兩款新的AD藥物，即渤健的Aducanumab（商品名：Aduhelm）（2021/06 FDA）與綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（商品名"九期一"）（2019/11 NMPA）。其中Aducanumab是一款A(yù)β靶向單抗，可有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能障礙，而且該藥還能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲Aβ，抑制Aβ聚集體的形成，并使已形成的聚集體解聚。

       然而，Aduhelm和九期一這兩款藥物獲批上市后就一直備受爭議。其中Aduhelm在美國的加速獲批先后引起三位FDA咨詢委員會委員辭職，而且其上市后表現(xiàn)一般，2022年第一季度銷售額僅為280萬美元，遠不及上市初期市場單季1600萬美元的積極預(yù)期，2022年上半年銷售額為290萬美元。據(jù)悉今年5月渤健在一季度報中表示，決定基本取消Aduhelm的商業(yè)化措施，此前4月22日渤健宣布撤回Aduhelm在歐洲的上市申請。而九期一自2019年獲批上市以來就引發(fā)了頗多關(guān)于其有效性爭議，其主要研發(fā)人員耿美玉被指學術(shù)造假，有學者指出其臨床試驗時間太短、研究指標和采用的ADAS-cog量表能否判定療效等質(zhì)疑。今年5月，綠谷制藥官網(wǎng)發(fā)出公告，稱因疫情影響以及資金壓力，提前終止九期一國際多中心3期臨床研究。至于停止的原因，有四家臨床試驗中心表示是供應(yīng)鏈的的問題，但另有一家臨床試驗中心表示，試驗停止與供應(yīng)鏈無關(guān)。至于九期一銷售情況，據(jù)悉其上市初期曾一度供不應(yīng)求，短短23天銷售額就達到1.79億元。2021年該藥進入國家醫(yī)保，價格由895元降至296元。PDB數(shù)據(jù)庫顯示，2021年該藥在全國抽樣的樣本醫(yī)院銷售總額僅有1075萬元，似乎未能維持前期的火爆狀況。而且2021年6月有消息曝出該藥商業(yè)化團隊存在大量離職的情況。

       AD在研藥物靶點多樣，兩款已遞交BLA

       除了上述藥物，目前全球還有多款在研AD新藥，詳見下表。其中衛(wèi)材/渤健的抗Aβ原纖維抗體lecanemab進展最快，其用于治療經(jīng)證實大腦中存在淀粉樣病變、伴有AD引起的輕度認知障礙（MCI）和輕度AD（統(tǒng)稱為早期AD）患者的BLA已獲得FDA優(yōu)先審查，PDUFA日期為2023年1月6日。禮來于去年10月宣布已啟動向FDA滾動遞交donanemab治療早期AD的BLA，而donanemab是一種靶向β淀粉樣蛋白N3pG的抗體藥物，位居2022年最受期待上市藥物榜首。

       據(jù)阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會（ADDF）發(fā)布的《2021年阿爾茨海默病臨床試驗報告》：基于對衰老和AD發(fā)病機理更深入的理解，現(xiàn)有AD研發(fā)管線已經(jīng)不再專注于Aβ和tau蛋白，而是針對多樣的創(chuàng)新靶點。報告指出，目前臨床開發(fā)階段有118款在研療法旨在改變AD的疾病進程，其中高達77%的療法針對錯誤折疊蛋白（Aβ和tau）以外的創(chuàng)新靶點。

       例如上表中的NE3107是一種口服、可穿過血腦屏障的小分子化合物，具有抗炎、胰島素增敏和ERK結(jié)合特性，可選擇性抑制ERK和NFκB刺激的炎癥。Atuzaginstat是一款牙齦菌蛋白酶抑制劑，可以降低牙齦卟啉單胞菌毒 性，降低細菌負荷，從而改善 AD 進展。Varoglutamstat是一種靶向谷氨酰胺酰環(huán)化酶（QC）的口服小分子抑制劑，可抑制神經(jīng)毒 性N3pE-Aβ的生成，并減少神經(jīng)炎癥，有望在AD病早期發(fā)揮作用，促進突觸再生，使早期認知障礙改善，減緩疾病進展并穩(wěn)定臨床體征和癥狀。tricaprilin是一款中鏈甘油三酯的高純度口服制劑，通過誘導(dǎo)酮癥狀態(tài)來改善線粒體代謝。

       而且，目前已有企業(yè)研發(fā)出AD疫 苗，如UB-311和Protollin，其中UB-311是基于Vaxxine平臺開發(fā)的一種新型Aβ合成肽疫 苗，由兩種合成的Aβ1-14靶向肽(B細胞表位)構(gòu)成，通過靶向大腦中聚集的Aβ毒 性形式來治療AD，今年5月被FDA授予治療AD的快速通道資格認定。而Protollin是一種由細菌的外膜蛋白和脂多糖（LPS）組成的、能刺激機體先天免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。臨床前數(shù)據(jù)表明，Protollin具有通過調(diào)控免疫細胞治療阿爾茨海默癥的潛力。Protollin通過鼻噴霧劑將分子輸送至大腦并刺激預(yù)期的免疫反應(yīng)，初步研究數(shù)據(jù)支持其在神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病的潛在應(yīng)用。

       然而，目前在研AD新藥的前景如何仍不可知，此前已有太多藥物先后折戟，例如強生/輝瑞的bapineuzumab、禮來的solanezumab、默沙東的verubecestat（BACE抑制劑）、禮來/阿斯利康的lanabecestat（BACE抑制劑）。

       開山論文造假，AD新藥研發(fā)帶偏？

       更為驚人的是，7月21日，《Science》發(fā)表了一篇歷時6個月的調(diào)查報告。報告稱一位世界著名的AD科學家--美國明尼蘇達大學神經(jīng)學家Sylvain Lesné發(fā)表的20多篇論文中可能存在學術(shù)不端行為，其中就包括2006年在Nature發(fā)表的一篇關(guān)于阿爾茨海默癥的開創(chuàng)性論文。

       這篇論文被引用2300多次，是本世紀被引用最多的AD研究之一。在論文中，Sylvain Lesné與其余團隊成員發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型，并稱其為Aβ*56。Ashe教授在個人社交平臺上將Aβ*56稱為"在阿爾茨海默研究中，首 個從大腦組織中發(fā)現(xiàn)，且能導(dǎo)致記憶衰退的物質(zhì)"。

       調(diào)查報告顯示，這篇文章中似乎包含了多張經(jīng)過篡改的圖像。如果調(diào)查結(jié)果證明Lesné的論文存在系統(tǒng)性、蓄意的研究欺詐，那么將會整體上危及β淀粉樣蛋白沉積假說。

       有科學家質(zhì)疑，β淀粉樣蛋白假說恐被顛覆，而長達16年來的研究將功虧一簣。畢竟，自該論文橫空出世以來，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對β淀粉樣蛋白、寡聚物和AD相關(guān)研究的資金支持從零飛躍至2021年的2.87億美元（約合人民幣19.38億元）。在最新一個財年，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元（約為108.04億元），約占AD研究總資金的一半。不過，該論文的對AD藥物研發(fā)的影響倒不至于這么大，畢竟涉事論文中研究的Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，并不是該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式。而且，目前在研AD新藥的作用靶點多樣，并不局限于β淀粉樣蛋白。

       總結(jié)

       阿爾茨海默癥（AD）市場可謂一片藍海，但獲批藥物有限，而且這些藥物僅能改善認知癥狀和延緩病情進展，不能逆轉(zhuǎn)病程，AD領(lǐng)域存在極大未滿足的市場需求。雖然當前AD藥物研發(fā)十分坎坷，多款產(chǎn)品先后折戟，但仍有不少企業(yè)在堅持。相信隨著對AD作用機制研究的深入，以及醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，相信未來AD這款蛋糕終將被攻克。

       作者簡介：@憶，醫(yī)院藥師，關(guān)注國內(nèi)外新藥研發(fā)動態(tài)，期望在不斷的輸入和輸出中提升自己，和醫(yī)藥自媒體共同成長。