RET抑制劑新進展：塞普替尼落地博鰲，第二代RET抑制劑APS03118獲批臨床

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作者：憶來源：憶

2022-07-25

日前，北京志健金瑞生物醫(yī)藥科技有限公司的1類新藥「APS03118膠囊」獲得臨床試驗?zāi)驹S可，用于治療攜帶RET陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤成人患者。

第二代RET抑制劑APS03118獲批臨床

APS03118是志健金瑞研發(fā)擁有全球自主知識產(chǎn)權(quán)不限癌種的1類創(chuàng)新藥，主要針對RET基因改變導(dǎo)致的非小細胞肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌及其他晚期實體瘤患者，以及對第一代選擇性RET抑制劑產(chǎn)生的耐藥性的患者。

2022年4月，志健金瑞在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布的臨床前關(guān)鍵研究結(jié)果顯示：APS03118是一種高選擇性第二代RET抑制劑，體內(nèi)外試驗顯示對多種RET基因變異抑制作用強，可用于對第一代選擇性RET抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者。

RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼由1100個氨基酸組成的酪氨酸激酶受體，即RET 蛋白，其信號的活化可通過下游STAT/PLCγ通路，促進細胞的存活、遷移和生長。酪氨酸激酶家族成員的基因突變是許多不同種類癌癥發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動因素。當RET基因發(fā)生突變并被激活時，可能會編碼出異常的蛋白質(zhì)，而異常的RET基因會傳遞異常信號，并造成在細胞生長、生存、侵襲、轉(zhuǎn)移等多方面的影響。持續(xù)的異常信號傳遞可能造成細胞的過度增殖，因此導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

RET相關(guān)腫瘤發(fā)病機制主要有RET基因改變和野生型RET基因的表達異常，其中RET基因改變形式有兩種，即RET融合及RET突變。2019年ASCO報道了來自56970個多癌種患者的RET改變圖譜，結(jié)果顯示：RET基因改變中，RET突變的發(fā)生率遠高于RET融合，RET融合改變只占RET基因改變的6.4%，其中RET突變主要包括錯義突變（82.5%）。但絕大多數(shù)RET突變并不產(chǎn)生臨床意義，而RET融合卻與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，最常見的腫瘤譜有非小細胞肺癌（1~2%）、乳頭狀甲狀腺癌、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌及胰腺癌等。

目前，全球僅批準2款選擇性RET抑制劑，即Retevmo(Selpercatinib，塞普替尼)和Gavreto（Pralsetinib，普拉替尼），其中普拉替尼于2021年3月在國內(nèi)被NMPA批準用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，2022年3月又被NMPA用于治療需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 RET 突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和 12 歲及以上兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性 RET 融合陽性甲狀腺癌成人和 12 歲及以上兒童患者。而塞普替尼于于2022年7月獲準在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的博鰲超級醫(yī)院用于臨床急需，用于RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者、RET突變需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)成人和12歲及以上兒童患者、RET基因融合陽性需要系統(tǒng)性治療和放射性碘治療難治(如適用)的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。

全球已獲批的RET抑制劑

然而，Selpercatinib和Pralsetinib第一代RET抑制劑雖對RET陽性患者具有良好治療效果，但隨后還是不可避免會發(fā)生耐藥和疾病進展。研究發(fā)現(xiàn)，第一代選擇性RET抑制劑主要的耐藥機制除溶劑前沿突變(SFMs)RET G810R/S/C外，還包括屋頂突變RET L730I/M，守門員突變RET V804M/L/E和鉸鏈突變RET Y806H。不過，志健金瑞研發(fā)的第二代RET抑制劑APS03118能夠?qū)?dǎo)致第一代選擇性RET抑制劑耐藥的溶劑前沿突變和一系列其他突變具有更強的抑制效果，詳見下圖。

對突變的抑制效果

此外，目前國內(nèi)還有多款在研RET抑制劑，其中科倫博泰的KL590586、首藥控股的BYS10進展較快，目前處于II期臨床。據(jù)悉KL590586在臨床前研究中，無論是在體外還是體內(nèi)均對RET激酶表現(xiàn)出良好的抑制活性，在動物模型中也表現(xiàn)出良好的血腦屏障穿透性。2021年3月，科倫博泰授予Ellipses Pharma 該藥包括美國和歐洲在內(nèi)的部分地區(qū)獨家授權(quán)，科倫博泰保留大中華區(qū)、韓國、新加坡和馬來西亞等部分亞太地區(qū)的權(quán)利。

國內(nèi)部分在研RET抑制劑