B7-H3靶向療法Omblastys獲FDA優(yōu)先審查，神經(jīng)母細胞瘤患者有望再添新療法

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作者：憶來源：憶

2022-06-02

Y-mAbs Therapeutics宣布其Omblastys（omburtamab）用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）/軟腦膜（LM）轉移神經(jīng)母細胞瘤兒科患者的BLA已被FDA授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2022年11月30日。神經(jīng)母細胞瘤是兒童中第三常見的腫瘤。

5月31日，Y-mAbs Therapeutics宣布其Omblastys（omburtamab）用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）/軟腦膜（LM）轉移神經(jīng)母細胞瘤兒科患者的BLA已被FDA授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2022年11月30日。

神經(jīng)母細胞瘤是兒童中第三常見的腫瘤，90%患者診斷時小于5歲，平均發(fā)病年齡為19個月。神經(jīng)母細胞瘤早期診斷困難，惡性程度高，轉移率高，常規(guī)治療的5年生存率僅為10-20%。由于神經(jīng)母細胞瘤幾乎占兒童癌癥死亡人數(shù)的15%，神經(jīng)母細胞瘤被稱為“兒童腫瘤之王”。

除了手術、放療、化療，據(jù)不完全統(tǒng)計近年來全球監(jiān)管機構還批準了三款神經(jīng)母細胞瘤新藥，即United Therapeutics 的Unituxin (dinutuximab)、EUSA Pharma的Qarziba(dinutuximab beta)、Y-mAbs Therapeutics的Danyelza（naxitamab-gqgk）。這三款藥物均是神經(jīng)節(jié)苷脂GD2靶向單抗，其中Unituxin于2015年3月被FDA批準用于高危神經(jīng)母細胞瘤患兒的一線治療。Qarziba于2017年5月被EMA批準用于12個月及以上高風險神經(jīng)母細胞瘤兒童患者的治療。Danyelza于2020年11月被FDA批準聯(lián)合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），用于治療年齡≥1歲、對先前療法顯示出部分緩解、輕微反應或疾病穩(wěn)定、骨骼或骨髓中存在復發(fā)或難治性高危神經(jīng)母細胞瘤的兒科和成人患者。

與上述GD2靶向單抗不同，omburtamab是一種**碘標記的鼠源抗B7-H3單抗。該藥和Danyelza均由美國紀念斯隆·凱特林癌癥中心（MSK）研發(fā)，后獨家授權給Y-mAbs Therapeutics。2020年12月，賽生藥業(yè)與Y-mAbs Therapeutics簽訂一項許可協(xié)議，獲得omburtamab和Danyelza在大中華區(qū)的獨家合作開發(fā)和商業(yè)化權利。

omburtamab的上市之路并不順利，2020年8月就曾遞交BLA，但卻慘遭FDA拒絕。FDA在拒信中要求提供更多CMC和臨床細節(jié)。

此外，目前還有幾款在研神經(jīng)母細胞瘤新藥，如Y-mAbs Therapeutics的Nivatrotamab、亞盛醫(yī)藥的APG-115。Nivatrotamab是Y-mAbs Therapeutics從MSK獲得授權的一款雙特異性抗體，作用靶點為GD2和CD3。它是第一種使用BiClone格式的T細胞結合抗體，這種形式可增強抗體與腫瘤細胞結合，并且提高對T細胞募集能力，同時降低非特異性T細胞參與的風險，減少副作用的發(fā)生。2020年10月，該藥被FDA授予治療小兒神經(jīng)母細胞瘤的孤兒藥稱號。APG-115是一種口服、高選擇性MDM2-p53抑制劑，對MDM2具有高度結合親和力，通過阻斷細胞凋亡通路關鍵蛋白MDM2-p53相互作用，從而恢復p53腫瘤抑制活性。該藥已經(jīng)在體外和體內(nèi)神經(jīng)母細胞瘤模型中證明了單藥治療的抗腫瘤活性。今年3月，APG-115被FDA授予治療神經(jīng)母細胞瘤的兒童罕見病資格認證。

B7-H3及其靶向藥

B7-H3是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，在膀胱癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種實體瘤中過表達，但在正常組織中表達有限。研究發(fā)現(xiàn)B7-H3在免疫細胞中主要發(fā)揮共抑制作用，有利于腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，B7-H3的過度表達與腫瘤患者的不良預后以及體外模型中腫瘤的侵襲和轉移潛力有關。

除了omburtamab，目前全球還有幾款B7-H3靶向藥，詳見下表。除了單抗，在研B7-H3靶向藥藥物類型還包括雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T療法。不過這些在研B7-H3靶向藥主要被開發(fā)用于治療實體瘤，其中博生吉的TAA06曾被FDA授予治療神經(jīng)母細胞瘤的孤兒藥資格。

全球部分在研B7-H3靶向藥