2022年再生元打破了其零收購(gòu)記錄，4月中旬以每股10.50美元的價(jià)格全現(xiàn)金收購(gòu)臨床階段生物技術(shù)公司Checkmate Pharmaceuticals。而且，這筆交易也是再生元2018年以來(lái)5000萬(wàn)美元以上交易中溢價(jià)最大的一筆。
再生元之所以如此大手筆，主要是為了進(jìn)一步豐富其免疫腫瘤產(chǎn)品管線。Checkmate Pharmaceuticals是一家專注于開(kāi)發(fā)新型癌癥免疫療法的臨床階段生物制藥公司，其核心產(chǎn)品Vidutolimod是一款新一代 Toll 樣受體 9 (TLR9) 激動(dòng)劑，被開(kāi)發(fā)通過(guò)與其他藥物聯(lián)合治療黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌和頭頸癌。
值得一提的是，Vidutolimod是一種不具傳染性，攜帶CpG-A DNA序列的病毒樣顆粒（VLP）。首先，VLP激活的免疫應(yīng)答導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生，并通過(guò)被稱為FcR的受體將VLP遞送至漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）和其他免疫細(xì)胞中。這為pDC提供了一個(gè)初始的刺激信號(hào)，并將CpG-A帶到pDC內(nèi)，讓它們可以與TLR9相互作用。其次，CpG-A刺激TLR9，誘導(dǎo)pDC釋放比其他先天性免疫激活劑更高水平的IFN-α和其他I型干擾素，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。通過(guò)兩種互補(bǔ)的機(jī)制發(fā)揮作用，Vidutolimod具有驅(qū)動(dòng)強(qiáng)力抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答的獨(dú)特能力。
2020年腫瘤免疫治療協(xié)會(huì)（SITC）年會(huì)公布的CMP-001-001研究數(shù)據(jù)顯示：Vidutolimod（CMP-001）腫瘤內(nèi)注射與pembrolizumab組合可逆轉(zhuǎn)晚期黑素瘤患者的PD-1抑制劑耐藥性，并引起持久的全身反應(yīng)。
Vidutolimod是TLR9激動(dòng)劑中的幸運(yùn)兒，此前已有多款藥物折戟。TLR9是一種能夠激活先天性免疫反應(yīng)的受體，存在于髓系細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)等免疫細(xì)胞的核內(nèi)體中，可識(shí)別細(xì)菌或病毒雙鏈DNA(dsDNA)中的連續(xù)CpG核苷酸序列，激活B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APC）的免疫刺激特性。
TLR9激動(dòng)劑可直接誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞的活化和成熟，并增強(qiáng)B細(xì)胞分化為分泌抗體的漿細(xì)胞，有望被開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤和惡性血液腫瘤。
除了Vidutolimod，全球還有幾款在研TLR9激動(dòng)劑，詳見(jiàn)下表。
?SD-101是一種類CpG-C寡脫氧核苷酸，可以刺激TLR9，并通過(guò)TLR9途徑進(jìn)一步刺激固有免疫系統(tǒng)，刺激IFN-α和IL-12的產(chǎn)生、漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞的功能成熟以及細(xì)胞**抗體的產(chǎn)生，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的獲得性免疫反應(yīng)。該藥聯(lián)合低劑量放射治療未經(jīng)治的惰性淋巴瘤患者瘤的多中心1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：29名可評(píng)估的患者在接受該聯(lián)合療法后，幾乎所有患者治療部位的腫瘤都發(fā)生了縮小，且未發(fā)生與治療相關(guān)的4級(jí)或嚴(yán)重不良事件。而且，SD-101聯(lián)合PD-1抗體Keytruda(Pembrolizumab)治療腫瘤不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的1b期多中心臨床研究結(jié)果顯示：22名患者接受該組合治療，耐受性良好。2020年8月，TriSalus通過(guò)收購(gòu)Dynavax公司將SD-101納入囊中。
?Tilsotolimod是Idera公司開(kāi)發(fā)的一種在研TLR9激動(dòng)劑，被開(kāi)發(fā)聯(lián)合免疫檢抑制劑治療多種實(shí)體瘤，其中針對(duì)黑毒素瘤適應(yīng)癥曾FDA已授予快速通道資格和孤兒藥資格。去年3月，Idera 公司宣布該藥聯(lián)合CTLA4抗體伊匹木單抗治療PD-1難治性晚期黑色素瘤的關(guān)鍵注冊(cè)性3期臨床研究ILLUMINATE-301未達(dá)到ORR的主要終點(diǎn)。
?SBT6050是Silverback公司依托其ImmunoTACTM技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款由TLR8激動(dòng)劑、抗HER2單抗組成的ADC。2021年ESCO上公布的1/1b期臨床中期數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：在14例可評(píng)估患者中，1例PR，3例SD，10例PD，總響應(yīng)率ORR僅7%。受此影響，Silverback公司股價(jià)暴跌。今年3月，公司宣布終止SBT6050和SBT6290的研發(fā)。
此外，綠葉生命科學(xué)集團(tuán)旗下子公司吉邁生物研發(fā)出了水凝膠封裝TLR9激動(dòng)劑。臨床前研究顯示：與多劑量無(wú)水凝膠封裝TLR9激動(dòng)劑相比，單劑量的水凝膠封裝TLR9具有相似的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，且無(wú)**。
總部位于加州的Tallac Therapeutics也在積極布局TLR9激動(dòng)劑市場(chǎng)，已經(jīng)設(shè)計(jì)出了T-CpG分子。T-CpG分子含有單體人工合成的CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN，它是有效的TLR9激動(dòng)劑，可以通過(guò)TLR9信號(hào)刺激抗腫瘤細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫激活），可以作為抗體偶聯(lián)分子。通過(guò)公司專有的平臺(tái)，抗體中T-CpG分子偶聯(lián)的位置和數(shù)量可以被精準(zhǔn)的控制，最終通過(guò)選擇合適的細(xì)胞靶點(diǎn)和抗體與T-CpG進(jìn)行偶聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)全身或局部腫瘤微環(huán)境中特異性免疫細(xì)胞群的激活，用于治療多種實(shí)體瘤。
除了用于治療腫瘤，TLR9激動(dòng)劑還可以用于治療炎癥性疾病以及作為免疫佐劑。2021年11月，InDex公司的TLR9激動(dòng)劑cobitolimod進(jìn)入3期臨床，治療中重度左側(cè)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。據(jù)悉，該藥是一種寡聚脫氧核糖核苷酸，可在大腸局部提供抗炎作用，誘導(dǎo)黏膜愈合，減輕UC的臨床癥狀。已公布的研究數(shù)據(jù)表明：cobitolimod對(duì)中重度UC最相關(guān)的多個(gè)終點(diǎn)均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，這些終點(diǎn)包括關(guān)鍵的臨床癥狀，如便血、大便次數(shù)、黏膜愈合，同時(shí)表現(xiàn)出非常好的安全性。
上述提到的Dynavax公司是一家基于TLR生物學(xué)原理，在感染、炎癥性疾病和腫瘤等領(lǐng)域研發(fā)新型**和藥物的生物制藥公司。該公司的免疫佐劑是基于合成的DNA序列，通過(guò)TLR9來(lái)激活人體的固有免疫。其乙肝**HEPLISAV-B™包含乙肝表面抗原和公司獨(dú)有的免疫佐劑TLR9激動(dòng)劑1018。在18歲-70歲人群中的開(kāi)展的臨床療效對(duì)照3期研究結(jié)果顯示：相對(duì)于Engerix-B®（GSK，一種重組乙肝**），HEPLISAV-B™在18歲-70歲人群中，特別是該年齡段的糖尿病人中，有較高的血清乙肝病毒抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率。
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