4月25日，Nkarta Therapeutics（以下簡稱Nkarta）公布了兩款CAR-NK在研產(chǎn)品NKX101（靶向NKG2D）和NKX019（靶向CD19）治療血液瘤的初步臨床數(shù)據(jù)。這是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研發(fā)項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)結(jié)果。兩款CAR-NK療法不但表現(xiàn)出良好的安全性，而且在接受過多種前期治療的患者中讓過半患者獲得完全緩解。
受此消息影響，當(dāng)日截至收盤，該公司股價(jià)上漲140.93%，Nkarta市值也達(dá)到了6.18億美金。
CAR-NK工作原理
NK細(xì)胞(人類自然殺傷細(xì)胞)近年來備受關(guān)注。它占所有循環(huán)淋巴細(xì)胞的15%，不但可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，而且可以迅速表達(dá)多種細(xì)胞因子和趨化因子，募集其它免疫細(xì)胞和促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
CAR（嵌合抗原受體）技術(shù)是基因工程與免疫療法的融合，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域非常具有前景的研究方向之一。CAR-NK細(xì)胞，由識別腫瘤特異抗原的細(xì)胞外信號結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，它們可以建立新的激活途徑，以增強(qiáng)靶細(xì)胞的溶解。
NKX101和NKX019臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，安全性好
NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細(xì)胞療法。使用從健康供體中獲得的外周血NK細(xì)胞，利用生物工程添加CAR。NKX101的CAR靶向腫瘤表面的NKG2D配體。
NKG2D系統(tǒng)是通過激活免疫細(xì)胞上的受體自然殺傷組2成員D(NKG2D)來識別腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的NKG2D配體（NKG2DL），從而在癌癥中形成一種強(qiáng)有效的免疫監(jiān)測機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)NKG2D配體MICA和MICB在人類肝細(xì)胞癌中的表達(dá)與腫瘤侵襲性和患者不良預(yù)后相關(guān)，且NKG2DL在包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的多種腫瘤中表達(dá)，但在正常組織中不表達(dá)。因此可作為腫瘤靶點(diǎn)。
NKX019的CAR靶向腫瘤表面的CD19，CD19作為血液瘤CAR-T的理想靶點(diǎn)已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證。
在評估NKX101的第一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT04623944）中，在5例復(fù)發(fā)/難治性(r/r)急性髓細(xì)胞白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)中，接受3劑量方案中較高劑量水平的重度預(yù)處理AML的3例患者實(shí)現(xiàn)了伴隨血液學(xué)完全恢復(fù)的完全緩解(60%CR)，其中2例的緩解患者的MRD(微小殘留病)為陰性。
NKX101的臨床試驗(yàn)結(jié)果（來源：Nkarta公司官網(wǎng)）
在評估NKX019治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞癌癥的臨床試驗(yàn)中，接受更高劑量NKX019的3劑給藥方案治療的６例患者中３例患者達(dá)到完全緩解，其中包括一例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者和一例套細(xì)胞淋巴瘤患者。
在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，均沒有觀察到劑量限制性**，也沒有任何級別的CAR-T樣不良事件發(fā)生（例如細(xì)胞因子釋放綜合征CRS和神經(jīng)系統(tǒng)**）。
CAR-NK療法優(yōu)勢明顯
目前，CAR-T療法發(fā)展迅速，但是其副反應(yīng)等問題也逐漸暴露，不容忽視。如細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）就是由于CAR-T細(xì)胞分泌的INF-γ、TGF-α、IL-1和IL-6因子等誘導(dǎo)的。然而NK細(xì)胞分泌IL-3和GM-CSF，因此不太可能引起CRS。
同時(shí)，由于腫瘤微環(huán)境中PD-1的表達(dá)，CAR-T細(xì)胞的功能受到抑制。NK細(xì)胞分泌PD-1的水平較低，免疫抑制作用較小。另外，NK細(xì)胞壽命短，發(fā)揮作用后即消失，避免了活化細(xì)胞在體內(nèi)存在時(shí)間太長而殺傷正常組織
除此之外，NK細(xì)胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會被細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用，NK細(xì)胞可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細(xì)胞不僅適合作為基因編輯的工程細(xì)胞療法，也適合單獨(dú)擴(kuò)增回輸。
以上這些優(yōu)點(diǎn)，使CAR-NK成為抗實(shí)體瘤的理想免疫療法。
CAR-NK賽道或成下個(gè)風(fēng)口，多家藥企已入局
在CAR-T療法成功治療血液疾病的基礎(chǔ)上，多家生物醫(yī)藥公司也在開發(fā)利用NK細(xì)胞治療癌癥。
在月初結(jié)束的AACR會議上，Affimed公司公布了其另辟蹊徑的NK細(xì)胞療法。其策略是將沒有靶向能力的NK細(xì)胞與賦予細(xì)胞靶向能力的先天細(xì)胞接合器接合在一起。這種化合物的一部分能夠與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的CD16A相結(jié)合，在不需要共刺激信號的情況下就可以激活這些細(xì)胞。它的另一個(gè)部分能夠與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合，從而將NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，并且激活它們產(chǎn)生殺傷效力。
結(jié)果顯示，接受2期推薦劑量治療的患者不但達(dá)到100%的客觀緩解率，而且接受兩輪治療后完全緩解率達(dá)到62%。值得一提的是，這些患者此前接受過平均7種前期治療，對包括抗體偶聯(lián)藥物，PD-1抑制劑等療法均產(chǎn)生耐藥性。
Senti Bio公司使用一種被稱為“邏輯門控基因電路”的技術(shù)來設(shè)計(jì)CAR-NK細(xì)胞，以靶向表達(dá)FLT3或CD33的AML細(xì)胞。在小鼠模型中，這些CAR-NK細(xì)胞提高了對AML的殺傷能力，而識別內(nèi)皮粘蛋白（EMCN）的CAR結(jié)構(gòu)引導(dǎo)這款細(xì)胞免疫療法遠(yuǎn)離健康細(xì)胞。臨床前數(shù)據(jù)表明，接受具有可控釋放IL-15能力的CAR-NK治療的小鼠，62%出現(xiàn)腫瘤縮小。
Fate Therapeutics開發(fā)即用型CAR-NK療法的策略是通過對iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）進(jìn)行基因工程改造，篩選并保存能夠擴(kuò)增并且可以分化為NK細(xì)胞的iPSC細(xì)胞系。這些iPSC細(xì)胞系經(jīng)過基因工程的改造，分化生成的NK細(xì)胞不會導(dǎo)致患者的免疫排斥反應(yīng)，而且可以表達(dá)各種不同的治療性蛋白。然后在需要時(shí)，它們可以被擴(kuò)增，分化成為“即用型”NK細(xì)胞療法。目前該療法正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。
另外，國外還有Caribou Biosciences、Cytovia Therapeutics等多家CAR-NK技術(shù)公司登陸納斯達(dá)克。國內(nèi)優(yōu)凱瑞、呈諾醫(yī)學(xué)、重慶精準(zhǔn)生物、阿思科力、科倫博泰、英百瑞、博生吉等都布局了CAR-NK細(xì)胞療法。
參考：
1.NKARTA ANNOUNCES POSITIVE PRELIMINARY DOSE FINDING DATA FOR TWO LEAD ENGINEERED NATURAL KILLER CELL PROGRAMS.Retrieved April 25,2022,from https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-announces-positive-preliminary-dose-finding-data-two-lead；
2.Affimed Presents Updated Clinical Data from Phase 1/2 Study of AFM13 Precomplexed with Cord Blood-Derived NK Cells at AACR Annual Meeting.Retrieved April 10,2022,from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/10/2419614/0/en/Affimed-Presents-Updated-Clinical-Data-from-Phase-1-2-Study-of-AFM13-Precomplexed-with-Cord-Blood-Derived-NK-Cells-at-AACR-Annual-Meeting.html.
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