重磅！全球CAR-NK細(xì)胞療法全景圖

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       腫瘤治療方式

       手術(shù)、放療和化療是癌癥治療的三大基石，免疫療法掀起了癌癥治療的一場革命，這種療法能持久清除殘留在體內(nèi)的少量的、播散的腫瘤細(xì)胞且能提高機(jī)體因放、化療而受損的免疫功能，與常規(guī)三大療法聯(lián)合應(yīng)用顯示出互補(bǔ)的優(yōu)勢。

       經(jīng)過大量臨床實踐，免疫治療在多種腫瘤治療中展示了其良好的應(yīng)用前景，可以提高治療效果，延長生存時間，改善腫瘤患者的生活狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，有望達(dá)到長期帶瘤生存或徹底治愈腫瘤的目標(biāo)。

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       腫瘤的免疫治療分類

       • 免疫檢查點抑制劑（PD-1/L1)

       • 腫瘤**（provenge，cimavax）

       • 過繼性免疫細(xì)胞治療（CAR-T）：通過采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍增多，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)， 從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞。不直接用外力攻擊癌細(xì)胞，但它通過培養(yǎng)和處理患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞來攻擊和處理癌細(xì)胞，與傳統(tǒng)療法有很大的不同。使用自己的細(xì)胞沒有明顯副作用，它們也可以與三種主要治療方法相結(jié)合、協(xié)同治療，提高癌癥患者的生存率。

       • 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑

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       過繼細(xì)胞免疫治療的分類

       正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)能夠識別和消除已被感染或受損的細(xì)胞以及已癌變的細(xì)胞。這是因為我們體內(nèi)被稱為殺傷性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞能夠識別癌細(xì)胞表面成為抗原的標(biāo)記物。過繼性細(xì)胞免疫療法主要利用了這種天然能力，可以通過不同的方式進(jìn)行治療。

       1）非特異性療法：沒有明確的免疫細(xì)胞靶點，是從整體上提高人體免疫力而達(dá)到緩解腫瘤癥狀的非特異性療法，如NK細(xì)胞療法；

       2）特異性療法：具有明確的靶點和機(jī)制，能通過激活或者抑制明確靶點來實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫激活，如TCR、CAR療法。

       目前國際上取得重大研究進(jìn)展的四類過繼性細(xì)胞療法：

       ■ 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療

       ■ 工程T細(xì)胞受體（TCR）治療

       ■ 嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法

       ■ 自然殺手（NK）細(xì)胞療法

       1 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療

       ( 該療法在藥渡近期文章中有詳細(xì)介紹，點擊查看：抗實體瘤“黑科技”——TIL療法全球研發(fā)全景圖 )

       當(dāng)癌細(xì)胞入侵時，我們自身的免疫系統(tǒng)會試圖打敗體內(nèi)蔓延的腫瘤。癌癥患者體內(nèi)也存在大量T細(xì)胞，這些T細(xì)胞是人體中最強(qiáng)大的免疫細(xì)胞，分為以下幾種類型：細(xì)胞毒T細(xì)胞（殺手T細(xì)胞）、輔助T細(xì)胞、調(diào)節(jié)/抑制T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞。其中特別是“殺手” T細(xì)胞，能夠以非常精確的方式識別和消除癌細(xì)胞。但遺憾的是，這些T細(xì)胞必須先被激活才能有效殺死癌細(xì)胞，而且必須能夠?qū)⒃摶钚跃S持足夠長的時間，以持續(xù)有效的抗腫瘤反應(yīng)；與此同時，腫瘤患者體內(nèi)往往沒有足夠的T細(xì)胞。

       在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤。淋巴細(xì)胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細(xì)胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的。

       Rosenberg博士認(rèn)為它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，但是由于一些原因（比如腫瘤微環(huán)境和PD-1），他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。但是，科學(xué)家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細(xì)胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。——這就是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TILs療法。

       2 工程T細(xì)胞受體（TCR）治療

       不幸的是，并非所有患者都有能夠識別出腫瘤的T細(xì)胞。對于這些患者，醫(yī)生可以采用一種稱為工程T細(xì)胞受體（TCR）治療的方法。

       這種方法通過從患者身上獲取T細(xì)胞，激活和擴(kuò)增這部分抗腫瘤T細(xì)胞的同時，還可以為T細(xì)胞配備新的T細(xì)胞受體，使其能夠識別特定的癌癥抗原。醫(yī)生可以通過這種方法為每個患者的腫瘤和不同類型的T細(xì)胞選擇最合適的靶點進(jìn)行工程改造，可以使治療個體化，并為患者提供更大的緩解希望。

       3 CAR-T：嵌合抗原受體T細(xì)胞

       CAR-T細(xì)胞療法中，在體外經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞對一些血源性癌癥非常有效，但不能有效區(qū)分癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞，因此盡管它們提供了重要的好處，但它們并不適用于所有形式的癌癥。在實體瘤患者中，這些T細(xì)胞可能導(dǎo)致破壞性的，甚至是致命的副作用。

       4 自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)

       NK細(xì)胞不同于T、B細(xì)胞，是一類無需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞是人體抗擊癌細(xì)胞和病毒的第一道防線，主要分布在人體的血液、肝、脾、骨髓等部位，它具有細(xì)胞**效應(yīng)，能自發(fā)殺傷腫瘤細(xì)胞和病原體，并參與機(jī)體的抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫應(yīng)答。

       1975年，美國科學(xué)家Ronald Herberman教授首次發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞，直到近15年以來，人們才逐漸了解NK細(xì)胞在抗腫瘤以及治療其他疾病的潛力。使用NK細(xì)胞進(jìn)行治療一般可以分為兩大路徑，一種是利用未修飾的NK細(xì)胞作為癌癥療法；另一種是利用基因工程修飾，加上特異性的CAR結(jié)構(gòu)的CAR-NK細(xì)胞療法，這種方式可以降低NK細(xì)胞在靶向和殺死癌細(xì)胞時對正常細(xì)胞的傷害。

       圖1. NK 細(xì)胞療法主要流程

       NK細(xì)胞主要有4種來源，各有優(yōu)缺點。

       ● 第一種是外周血，其優(yōu)點是安全性強(qiáng)，殺傷活性強(qiáng)，缺點是細(xì)胞純度低，難以規(guī)?；a(chǎn)；

       ● 第二種是NK細(xì)胞系(NK-92)，NK-92細(xì)胞是從一位患有急進(jìn)性非霍奇金淋巴瘤的50歲白人男性外周血單核細(xì)胞衍生來的一株IL-2依賴型 NK細(xì)胞株，臨床安全要求回輸前進(jìn)行輻射，降低了其體內(nèi)PK和療效；

       ● 第三種是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，這是目前國內(nèi)外公司主要使用的NK細(xì)胞來源之一，不過由于逆生物鐘轉(zhuǎn)化，有致突變的風(fēng)險；

       ● 第四種是間充質(zhì)干細(xì)胞，如臍帶血，這也是目前國內(nèi)外公司主要使用的NK細(xì)胞來源，然而由于臍帶血NK細(xì)胞并未完全分化,殺傷力有限，有致瘤性風(fēng)險。

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       NK細(xì)胞優(yōu)勢

       醫(yī)學(xué)上，NK細(xì)胞在對抗癌癥的第一道防線中扮演關(guān)鍵角色。NK細(xì)胞有兩方面抗癌作用：

       一是上述的對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷，通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細(xì)胞；

       二是它通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子扮演免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞角色，激活T細(xì)胞等的殺傷作用。

       其在對抗癌癥中的優(yōu)勢如下：

       1、非特異性強(qiáng)。NK 細(xì)胞是介導(dǎo)ADCC（免疫細(xì)胞消滅已結(jié)合特異性抗體的病原靶細(xì)胞的作用方式）功能最強(qiáng)的細(xì)胞，在聯(lián)合靶向藥進(jìn)行綜合治療方面具有巨大的潛力；

       2、NK 細(xì)胞除了可直接殺死普通癌細(xì)胞，還具有殺傷腫瘤干細(xì)胞的特性，從而抑制腫瘤的生長及擴(kuò)散，有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；

       3、NK 細(xì)胞會抑制腫瘤附近新血管的增生，因此可限制腫瘤取得所需要的養(yǎng)分進(jìn)而限制腫瘤生長；

       4、NK細(xì)胞對病毒感染的細(xì)胞也有特別的殺傷能力，目前已知 HPV與咽喉癌、陰道癌、外陰癌、肛門癌和宮頸癌；EBV與鼻咽癌、淋巴癌；HCV與肝癌；HTLV-1與白血?。籋IV與卡波西肉瘤有關(guān)；

       5、 NK 細(xì)胞可直接改善并調(diào)節(jié)患者的免疫力及神經(jīng)系統(tǒng)，間接提高患者之生活品質(zhì)；

       6、NK 細(xì)胞會分泌b -endorphin 的腦內(nèi)啡，可減少患者疼痛，提升生活品質(zhì)；

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       NK細(xì)胞劣勢

       1、NK細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增是第一道障礙。單個供體的NK細(xì)胞數(shù)量不足以進(jìn)行治療，這使得NK細(xì)胞的擴(kuò)增和激活變得非常關(guān)鍵。通常需要兩到三周來培養(yǎng)NK細(xì)胞。供體細(xì)胞數(shù)量的可用性仍然是一個障礙。

       2、選擇合適CAR很關(guān)鍵。目前的CARs是為構(gòu)建CAR-T細(xì)胞而設(shè)計的。因此，對于NK細(xì)胞來說，是次優(yōu)的選擇。CAR結(jié)合表位的位置及其與CAR-NK細(xì)胞表面的距離影響其結(jié)合抗原和激活CAR-NK細(xì)胞的能力。

       3、選擇合適的方法將CAR轉(zhuǎn)化到NK細(xì)胞是CAR-NK細(xì)胞免疫治療的關(guān)鍵。到目前為止，病毒載體和非病毒載體都被用來轉(zhuǎn)化CAR。雖然逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的轉(zhuǎn)染效率很高，但它可能會引起插入突變、致癌和其他不良反應(yīng)。而慢病毒載體盡管顯示出較低的插入突變發(fā)生率，但其對外周血NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率低至20%。睡美人系統(tǒng)（睡美人系統(tǒng)：“睡美人”轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)由轉(zhuǎn)座酶和轉(zhuǎn)座子組成，可將特定的DNA序列插入動物的基因組中）已成功應(yīng)用于CAR-T。然而，它對CAR-NK結(jié)構(gòu)的適用性尚不清楚。mRNA轉(zhuǎn)染CAR-NK細(xì)胞也被認(rèn)為是一種安全、實用的轉(zhuǎn)染方法。

       4、NK細(xì)胞對凍融過程敏感。解凍后NK細(xì)胞的存活率和細(xì)胞**顯著降低

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       CAR-T和CAR-NK的對比

       CAR-NK 療法既運用了 CAR-T 療法的研發(fā)思路，又可以發(fā)揮 NK 細(xì)胞的生物學(xué)特性，這引起了科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的興趣。CAR-T細(xì)胞療法的創(chuàng)始人之一 Carl June 博士曾公開表示看好 CAR-NK 細(xì)胞療法在腫瘤免疫治療中的發(fā)展。

       與 T 細(xì)胞相比，NK 細(xì)胞（natural killer cell，自然殺傷細(xì)胞）是機(jī)體重要的先天免疫細(xì)胞，無需預(yù)敏即可殺傷腫瘤細(xì)胞。隨著 NK 細(xì)胞療法研究進(jìn)展加速，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，未來 NK 細(xì)胞療法有可能超越 CAR-T 細(xì)胞療法，對血液瘤和實體瘤呈現(xiàn)出更有前景的療效。CAR-NK 有望成為繼 CAR-T 之后最令人期待的工程細(xì)胞療法之一。

       1、與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細(xì)胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。

       2、CAR-NK細(xì)胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現(xiàn)出相同的安全問題，例如沒有細(xì)胞因子釋放綜合征的困擾。

       3、NK細(xì)胞不需要嚴(yán)格的HLA（人白細(xì)胞抗原）匹配，并且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細(xì)胞免疫療法一種重要的風(fēng)險。

       4、實體腫瘤對抗原依賴型 NK 細(xì)胞更敏感，CAR-NK 可能在實體瘤治療領(lǐng)域更具有優(yōu)勢。而目前全球獲批的 6 款 CAR-T 產(chǎn)品的適應(yīng)癥均為血液瘤，實體瘤尚待攻克，CAR-NK 在實體瘤治療領(lǐng)域更能大展拳腳

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       全球研發(fā)進(jìn)展

       1 領(lǐng)域融資及上市情況

       表1. CAR-NK領(lǐng)域企業(yè)融資詳情

       • 2021年2月16日，生物技術(shù)公司Cellectis與Cytovia Therapeutics達(dá)成的一項價值6.4億歐元的戰(zhàn)略研發(fā)合作協(xié)議；

       • 2021年7月，臨床階段生物技術(shù)公司W(wǎng)ugen宣布完成1.72億美元B輪超額認(rèn)購融資，由Abingworth 和Tybourne Capital Management共同領(lǐng)投，大量新老投資者跟投。融資收益將用于支持Wugen的best-in-class記憶NK細(xì)胞平臺的進(jìn)一步臨床開發(fā)，并推進(jìn)正在進(jìn)行的針對嚴(yán)重急性髓細(xì)胞白血病（AML）和包括實體瘤的其他腫瘤適應(yīng)癥患者的試驗。Wugen還計劃將這些收益用于推進(jìn)更廣泛的下一代產(chǎn)品管線進(jìn)入臨床，包括用于治療T細(xì)胞白血病和淋巴瘤的同種異體CD7靶向CAR-T細(xì)胞療法；

       • 2021年3月，臨床階段生物科技公司 Wugen Inc宣布已經(jīng)與晨泰醫(yī)藥公司進(jìn)入獨家許可和合作協(xié)議，以在亞洲（中國大陸、中國香港特別行政區(qū)、中國澳門特別行政區(qū)和中國臺灣地區(qū)，新加坡）生產(chǎn)、開發(fā)、和商業(yè)化其同種異體細(xì)胞產(chǎn)品。協(xié)議中的產(chǎn)品包含了基于Wugen的專利技術(shù)，生產(chǎn)通用型記憶NK細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞，用于治療實體瘤、T細(xì)胞惡性腫瘤、急性髓細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤。

       2 國外企業(yè)介紹

       表2. NK細(xì)胞療法海外研發(fā)公司及在研產(chǎn)品匯總 （根據(jù)公開資料整理）

       “-”：尚未披露；GBM: 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；AML: 急性髓系白血?。籑M:多發(fā)性骨髓瘤；HCC: 肝細(xì)胞癌；MDS: 骨髓增生異常綜合癥；CTCL：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。

       NantKwest

       CAR-NK 頭部玩家當(dāng)屬美國 NantKwest，成立于2002年，總部位于美國加州，前身是Conkwest，2015年7月更名為NanKwest，是一家臨床階段的免疫治療產(chǎn)品開發(fā)公司，致力于使用NK細(xì)胞治療癌癥、傳染性疾病和炎癥性疾病，擁有haNK、taNK和t-haNK三個技術(shù)平臺。

       2019年3月，NantKwest與ProMab Biotechnologies簽署協(xié)議，開發(fā)針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-NK療法。

       2019年6月26日，繼CD19 t-haNK獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗后，該公司PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請(IND)已獲得FDA批準(zhǔn)，這是該項目在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。PD-L1 t-haNK是首次設(shè)計的、GMP級的、冷凍保存的、現(xiàn)成的雙特異性NK細(xì)胞療法。

       2020年12月21日，NantKwest與ImmunityBio宣布達(dá)成全股票合并協(xié)議，旨在結(jié)合NantKwest的NK細(xì)胞平臺與ImmunityBio的免疫療法融合蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑和腺病毒平臺，開發(fā)針對癌癥和傳染性疾病的新一代免疫療法。

       2015 年這家只有11名員工的公司成功登陸納斯達(dá)克，上市首日大漲39%，市值高達(dá)27億美元，這一 IPO再度引爆細(xì)胞治療市場投資熱潮。目前，其擁有9條NK細(xì)胞療法管線，其實體瘤管線最快，4條實體瘤管線已經(jīng)進(jìn)入臨床II期。

       2021年1月，該公司宣布了 PD-L1和t-haNK 與免疫療法公司 ImmunityBio的IL-15聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的數(shù)據(jù)，在 11位接受治療的受試者中，前10位得到了部分緩解，最后一位患者得到了完全緩解。消息一出，NantKwest 的股價隨之上漲 91%。

       圖2. NantKwest在研管線，來源：NantKwest 官網(wǎng)

       Nkarta Therapeutics

       成立于2015年，是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于研發(fā)“通用型” CAR-NK細(xì)胞療法。2020年7月，Nkarta登陸納斯達(dá)克，目前市值超10億美元。2020年11月12日，Nkarta宣布其主要候選產(chǎn)品NKX101用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血?。╮/r AML）或高風(fēng)險骨髓增生異常綜合癥（MDS）的首次人體試驗已完成首例患者給藥。

       NKX101是一種靶向NKG2D的CAR-NK療法。除了NKX101，該公司還有一條 CAR-NK 細(xì)胞療法研管線NKX019，NKX019 是一款靶向 CD19 的CAR-NK 細(xì)胞療法，用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。與NKX101 相似，NKX019也可與IL15結(jié)合。

       圖3. Nkarta Therapeutics 各系列產(chǎn)品管線臨床進(jìn)展，來源：Nkarta Therapeutics，CB Insights China

       目前，全球CAR－NK細(xì)胞療法多處于臨床試驗早期，且以血液瘤為主。從資本動態(tài)來看，大多CAR－NK企業(yè)的融資處于種子輪到B輪之間。不管是產(chǎn)品臨床研究還是資本支持，CAR－NK都有很大的上升空間。

       據(jù)弗若斯特沙利文（Frost ＆ Sullivan）預(yù)測，我國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模從2021年到2023年將由13億元上漲到102億元，年復(fù)合增長率達(dá)到181．5％。預(yù)計到2030，我國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場達(dá)到584億元?？梢哉f，CAR－NK細(xì)胞療法是一個面向百億藍(lán)海市場的朝陽產(chǎn)業(yè)。

       3 國內(nèi)企業(yè)介紹

       現(xiàn)階段，國內(nèi)進(jìn)軍和布局CAR－NK領(lǐng)域的有數(shù)十家生物技術(shù)公司。比較知名的有蘇州阿思科力、蘇州博生吉、深圳默賽爾、杭州英百睿、上海恒潤達(dá)生等。其中，蘇州阿思科力是CAR－NK較為早期的入局者。

       1.阿思科力

       李華順博士于2013年在蘇州創(chuàng)立，是一家致力于研發(fā)CAR－NK療法的生物科技公司。據(jù)公開資料顯示，早在 1999 年，李華順博士便發(fā)現(xiàn)了CAR－NK細(xì)胞藥物的靶點ROBO1，并在全球第一個闡明了ROBO1在遷移細(xì)胞中的導(dǎo)向分子機(jī)制，其 ROBO1 CAR-NK 細(xì)胞療法安全有效，沒有發(fā)現(xiàn)一例重大不良事件，疾病控制率達(dá)到 76.5%。目前該公司尚無公開的融資記錄。

       2.國健呈諾生物

       成立于2019年，位于北京，是由呈諾醫(yī)學(xué)與國亦生命科技共同成立的合資公司，專注于包括實體腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞療法的開發(fā)，以CAR-NK技術(shù)為基礎(chǔ)，為患者提供規(guī)?；F(xiàn)貨型抗腫瘤藥物。

       2021年2月7日，國健呈諾生物的1類新藥“靶向間皮素嵌合抗原受體NK細(xì)胞注射液”臨床試驗申請獲得受理，這是中國首 個申報臨床的用于實體瘤治療的“現(xiàn)貨型”異體來源的CAR-NK療法，這是免疫細(xì)胞治療實體瘤的重要里程碑。

       根據(jù)國健呈諾的母公司呈諾醫(yī)學(xué)官網(wǎng)顯示，該公司在ClinicalTrails.gov上注冊的臨床項目還有其他五項，分別是PMSA、CD19、CD22、CD19/22嵌合抗原受體NK細(xì)胞藥物。

       圖4. 呈諾醫(yī)學(xué)注冊的有關(guān)NK細(xì)胞藥物臨床項目，來源其官網(wǎng)

       3.三博生吉醫(yī)藥（蘇州）

       2014年博生吉開始布局CAR-NK療法，當(dāng)時采用的技術(shù)路線與Nantkwest公司類似，是以NK92細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行CAR-NK的制備，由于NK92細(xì)胞存在諸多限制，比如輻照處理、體內(nèi)存活時間極短、需重復(fù)多次給藥、在體內(nèi)沒有擴(kuò)增能力等，NK92的CAR-NK產(chǎn)品其療效無法與CAR-T競爭，博生吉于2017年暫停了基于NK92細(xì)胞的CAR-NK研發(fā)。

       目前，該公司以異體現(xiàn)貨型細(xì)胞產(chǎn)品為追求目標(biāo)，正在研制iPSC誘導(dǎo)的CAR-NK/T細(xì)胞制備平臺。該公司在ClinicalTrails.gov上注冊的臨床項目主要有四項，分別靶向CD7、MUC1、CD33、CD19的CAR-NK細(xì)胞藥物 。

       圖5. 博生吉注冊的有關(guān)NK細(xì)胞藥物臨床項目，來源：ClinicalTrails.gov

       4.恒潤達(dá)生

       成立于2015年7月，位于上海張江，是一家基于CAR-T細(xì)胞腫瘤免疫治療的生物高科技公司，該公司于2019年9月宣布完成2億元人民幣B+輪融資，將用于支持恒潤達(dá)生三個CAR-T批件的注冊臨床試驗順利開展，助力國內(nèi)自主研發(fā)CAR-T產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，以及針對實體瘤的新靶點CAR-T、TCR-T、CAR-NK和溶瘤病毒等創(chuàng)新管線產(chǎn)品的研發(fā)。目前尚未公開披露CAR-NK細(xì)胞藥物。

       圖6. CAR-NK細(xì)胞治療技術(shù)的流程示意圖，來源其官網(wǎng)

       5.英百瑞

       成立于2014年，英百睿生物主要從事CAR-NK免疫細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā), 以及雙特異抗體和AIC藥物的研發(fā)。英百瑞已經(jīng)建立起包括CAR-NK細(xì)胞療法在內(nèi)的13條產(chǎn)品管線，其中4個正在準(zhǔn)備新藥臨床試驗申請。

       2020年，英百瑞獲得龍磐投資8000萬元人民幣的天使輪注資。

       8

       國內(nèi)形勢研判

       審批規(guī)定中，我國主要采用“雙軌制”，一是以細(xì)胞藥物的形式，按照藥品監(jiān)管模式完成臨床試驗，經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局及其下屬部門（NMPA）審批通過注冊上市。

       另一種則是作為細(xì)胞治療技術(shù)，遵循衛(wèi)生健康委員會及其下屬部門（NHC）的相關(guān)限制性規(guī)定，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實現(xiàn)臨床技術(shù)應(yīng)用。

       兩種方式中，細(xì)胞藥物歸屬于藥監(jiān)局管轄，主要針對申請臨床試驗的企業(yè)方，是以“藥物上市”為目的導(dǎo)向；而細(xì)胞治療技術(shù)屬于研究者個人，隸屬于衛(wèi)生部管轄。

       雙軌制有一定的順序關(guān)系，類似像NK免疫療法這類仍處于前期研究階段的新型療法及藥物，一般不會直接由企業(yè)作為新藥去發(fā)起申請注冊，而是先從研究者發(fā)起的臨床試驗（investigator initiated trail，IIT）做起。

       *聲明：因筆者水平有限，內(nèi)容及統(tǒng)計中如有不足之處，歡迎補(bǔ)充及指正。

       參考資料：

       1.CAR-NK for tumor immunotherapy: Clinicaltransformation and future prospects[J].Cancer Letters Volume 472, 1 March 2020, Pages 175-180.

       2.CAR-expressing NK cells for cancer therapy: a new hope. BiosciTrends. 2020 Sep 6.

       3. Natural Born Killers: NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel). 2020 Jul 31;12(8):2131

       4. Hu, Y., Tian, Zg. & Zhang, C. Chimeric antigen receptor (CAR)-transduced natural killer cells in tumor immunotherapy. Acta Pharmacol Sin 39, 167–176 (2018).

       5. Wang, W., Jiang, J. & Wu, C. CAR-NK for tumor immunotherapy: Clinical transformation and future prospects. Cancer Letters. 472, 175-180 (2020).

       6. Gong, Y., Klein Wolterink, R.G.J., Wang, J. et al. Chimeric antigen receptor natural killer (CAR-NK) cell design and engineering for cancer therapy. J Hematol Oncol 14, 73 (2021)

       7.公開資料及各公司官網(wǎng)