近日，BMS由 LAG-3抑制劑relatlimab和PD-1單抗nivolumab組成的固定劑量復(fù)方制劑Opdualag獲FDA批準(zhǔn)，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和12歲及以上兒童患者。
LAG-3，即淋巴細(xì)胞激活基因-3，又稱為CD233，是一種在效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的反應(yīng)、激活和生長。 臨床前研究表明，對LAG-3通路的抑制可恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的效應(yīng)功能，并可能促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。而且，研究發(fā)現(xiàn)LAG-3表達(dá)水平和LAG-3+細(xì)胞浸潤與腫瘤進(jìn)展、預(yù)后不良相關(guān)。此次Opdualag的獲批，意味著relatlimab成為繼CTLA-4、PD-1/PD-L1之后全球批準(zhǔn)的第3類免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）利用人體自身的免疫系統(tǒng)，通過誘導(dǎo)、增強(qiáng)免疫應(yīng)答，殺滅腫瘤細(xì)胞，是過去十年腫瘤學(xué)領(lǐng)域最重要的成就。據(jù)不完全統(tǒng)計，此前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對PD-1、PD-L1、CTLA-4三個免疫抑制劑靶點(diǎn)已經(jīng)批準(zhǔn)了多款抗體藥物（詳見下表），其中PD-1抗體有11個，PD-L1抗體有5個，CTLA-4有1個。值得一提的是，我國藥企在PD-1/L1單抗市場也占有舉足輕重的地位，已斬獲多款產(chǎn)品，而且部分產(chǎn)品如信迪利單抗、特瑞普利單抗等也開始進(jìn)軍國際市場，已在美國遞交BLA。
近年來，ICIs進(jìn)入飛速發(fā)展的時期，獲批數(shù)量和適應(yīng)癥不斷增加，隨之其市場規(guī)模也不斷擴(kuò)大。其中PD-1單抗Keytruda獲批適應(yīng)癥最多，銷售額也最高，僅默沙東記錄的銷售額就高達(dá)171.86億美元。而且，Keytruda銷售額連續(xù)兩年穩(wěn)居全球藥品銷售額排行榜第二的位置（COVID-19相關(guān)產(chǎn)品除外）?？v觀近年來這些ICIs的銷售情況，全球ICIs市場體量不斷擴(kuò)大，2021年至少達(dá)到335.86億美元，預(yù)計未來還將持續(xù)擴(kuò)張。
除了上述抑制性免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，TIM-3、TIGIT、4-1BB、B7-H3、LILRB2、VISTA、BTLA等也是目前藥企積極布局的熱門靶點(diǎn)。
● TIM-3，即T細(xì)胞免疫球蛋白-3，是一類T細(xì)胞表面抑制性分子，能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細(xì)胞的衰竭。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，全球有46款在研TIM-3靶向藥，包括TIM-3/PD-1靶向雙抗（如羅氏的RG-7769、阿斯利康的AZD-7789），其中諾華的sabatolimab進(jìn)展最快，已處于III期臨床。該藥是諾華開發(fā)一款TIM-3靶向人源化IgG4k抗體，用于治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓性白血?。ˋML），曾被EC授予治療MDS的孤兒藥稱號。
● TIGIT，即T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域，是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）共有的抑制性受體，可抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，全球有59款TIGIT靶向藥，其中多款處于III期臨床試驗(yàn)階段，如百濟(jì)神州的ociperlimab、羅氏的tiragolumab、吉利德/Arcus Bioscience的domvanalimab、默沙東的MK-7684A（vibostolimab+pembrolizumab組成的復(fù)方制劑）。
● 4-1BB,又名CD137,是一種T細(xì)胞共刺激分子，屬于腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族的重要成員，主要表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞，及自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等。目前，全球藥企圍繞4-1BB靶點(diǎn)開發(fā)出100多款藥物，藥物類型主要是單特異性抗體和雙特異性抗體。輝瑞開發(fā)的Utomilumab進(jìn)展相對較快，處于III期臨床。Utomilumab是一款人源化IgG2單抗，與BMS的Urelumab作用機(jī)制不同，既可激活4-1BB，又可阻斷與4-1BBL的結(jié)合，因此對免疫細(xì)胞的激動能力相對較溫和，安全性較高。目前，Utomilumab正在探索與PD-1抑制劑聯(lián)用的方案，2016年公布的該藥聯(lián)用K藥的Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：聯(lián)用療法治療實(shí)體瘤整體ORR達(dá)26%（6/23）。
● B7-H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，越來越多的證據(jù)表明B7-H3在免疫細(xì)胞中主要發(fā)揮共抑制作用，有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。目前，全球圍繞B7-H3靶點(diǎn)開發(fā)出38款藥物，其中Y-mAbs Therapeutics的omburtamab進(jìn)展最快，已遞交治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）/軟腦膜（LM）轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者的BLA。該藥是一種B7-H3靶向單抗，在腦室內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）給藥前已被**標(biāo)記。omburtamab由美國紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心（MSK）的研究人員開發(fā)，并由MSK獨(dú)家授權(quán)給Y-mAbs Therapeutics，2020年12月賽生藥業(yè)通過與Y-mAbs Therapeutics簽訂一項許可協(xié)議，獲得omburtamab和Danyelza（GD2靶向單抗）在大中華區(qū)的獨(dú)家合作開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
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