3月14日，CDE官網顯示，諾華「LNP023膠囊」擬納入突破性治療品種，擬定適應癥為C3腎小球?。–3G）。
LNP023（Iptacopan）是一款首創(chuàng)口服、強效、選擇性、小分子、可逆性B因子抑制劑（B因子是補體系統(tǒng)替代途徑的關鍵絲氨酸蛋白酶），被開發(fā)用于治療多種由補體驅動的腎 臟疾病（CDRD），如C3G、IgA腎病、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎病（MN），以及罕見的血液疾病陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）。2020年12月，該藥被FDA授予治療PNH的突破性藥物資格，以及C3G的罕見兒科疾病資格（RPD）。
C3G是一種極其罕見和嚴重的原發(fā)性腎小球腎炎，以補體調節(jié)失調為特征，全球年發(fā)病率為百萬分之1-2。C3G預后很差，約50%的患者在10年內發(fā)展為終末期腎?。‥SRD），50-70%的患者在腎移植術后復發(fā)。目前，C3G還沒有批準的治療方法。
2021年11月，諾華宣布LNP023治療C3G的2期臨床研究（NCT03832114）達到主要終點。該研究是一項開放標簽、2個隊列、非隨機2期研究，旨在評估LNP023對尚未進行腎移植的C3G患者（隊列A）以及已接受腎移植且隨后在移植器官中發(fā)生C3G復發(fā)的患者（隊列B）的療效、安全性、藥代動力學。研究中，除了接受背景療法外，患者還接受口服LNP023（200mg，每天2次）治療12周。
結果顯示：（1）在隊列A患者（n=16）中，治療第12周，蛋白尿相對基線顯著減少45%；（2）在隊列B患者（n=7）中，治療第12周，C3蛋白沉積相對基線顯著降低）。而且，2個隊列在治療12周期間均表現(xiàn)出強烈且持續(xù)的補體替代途徑活性抑制和血清C3水平正常化。安全些方面，研究中LNP023顯示出良好的安全性和耐受性，沒有疑似與LNP023相關的嚴重不良事件。
補體是存在于血清、組織液和細胞膜表面的的一組不耐熱的蛋白質，經活化后具有酶活性，共同參與人體的特異性和非特異性免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，補體參與感染、腎 臟疾病、腫瘤及自身免疫病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展，而其激活主要通過經典途徑、凝集素途徑和旁路途徑三條通路。其中經典途徑是以抗原-抗體復合物結合C1q啟動激活的途徑，是抗體介導的體液免疫應答的主要效應方式；旁路途徑通過微生物表面等膜性物質，從C3開始，由B因子，D因子參與激活過程，這種激活方式不依賴于特異性抗體的形成，在感染早期可為機體提供有效的防御機制；凝集素途徑是甘露聚糖結合凝集素（MBL）結合至細菌啟動的途徑，其誘導物是機體的炎癥反應急性期時蛋白產生的MBL和C反應蛋白，后者與病原體結合而啟動繞過C1的MBL途徑。
目前，全球已經批準6款補體藥物（詳見下表），其中僅Soliris在國內獲批。Soliris和Ultomiris是Alexion公司開發(fā)的2款補體C5抑制劑，均通過抑制補體級聯(lián)反應終端部分的C5蛋白發(fā)揮作用。Ultomiris是Soliris的長效版，需每4周或每8周給藥一次，而Soliris每周或每2周給藥一次。此外，Ultomiris治療成人全身型重癥肌無力（gMG）的sBLA正在美國進行優(yōu)先審查，PDUFA日期為今年第二季度。
Empaveli是第一個且唯一一個獲得監(jiān)管批準的C3靶向療法，2021年5月被FDA批準用于治療PNH成人患者，具體為：（1）先前沒有接受過治療的PNH成人患者；（2）先前接受過C5抑制劑Soliris和Ultomiris的PNH成人患者。
Tavneos是FDA批準的首 個口服補體5a受體（C5aR）抑制劑，2021年10月被FDA批準作為一種輔助藥物，聯(lián)合標準療法，用于治療成人嚴重活動性抗中性粒細胞胞漿自身抗體關血管炎，具體為：肉芽腫性多血管炎（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）。值得一提的是，Tavneos是十年來第一個獲批治療ANCA相關血管炎的藥物。
Enjaymo是一種首創(chuàng)的人源化單克隆抗體，經專門設計用于選擇性靶向和抑制C1復合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，2022年2月被FDA批準用于冷凝集素?。–AD）成人患者，減少因溶血導致的紅細胞輸注需求，成為第一個且唯一一個獲批用于治療CAD的藥物。
銷售額上，Soliris市場表現(xiàn)最好，2020年銷售額突破40億美元，Ultomiris次之，2020年銷售額突破10億美元。由于2021年7月，阿斯利康完成對Alexion的收購，Soliris和Ultomiris 2021年全年銷售額未公布，不過據(jù)Alexion 2021Q1財報，Soliris和Ultomiris 2021年第一季度銷售額分別為1027.6百萬美元和346.9百萬美元，阿斯利康2021Q4財報，Soliris和Ultomiris 2021年第四季度銷售額分別為1076百萬美元和391百萬美元，筆者推測Soliris和Ultomiris 2021年銷售額還將保持增長趨勢。Empaveli和Tavneos表現(xiàn)也不錯，上市第一年銷售額分別為15.1百萬美元和1百萬美元。
除了上述補體藥物，Omeros Corporation的甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）靶向補體藥物narsoplimab也進展較快。不過去年10月該藥治療造血干細胞移植相關血栓性微血管?。℉SCT-TMA）的BLA慘遭FDA拒批。此外，narsoplimab針對IgA腎?。↖gAN）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）的適應癥也處于3期臨床試驗階段，其中IgAN適應癥被FDA授予孤兒藥資格和突破性藥物資格，aHUS適應癥被FDA授予快速通道資格。
補體藥物是藥企積極布局的熱門方向。除了上述提及的靶點，企業(yè)還布局了補體因子D（如Achillion Pharmaceuticals公司的danicopan）、C1q（Annexon Biosciences的ANX005）等。而且，補體藥物的適應癥也愈發(fā)廣泛。期待，未來可以有越來越多的補體藥物獲批上市。
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