日前，邁蘭（Mylan）/天津開心生活科技有限公司在國內(nèi)遞交的「波生坦片」進口申請獲CDE受理，這意味著國內(nèi)首 個波生坦片仿制藥報產(chǎn)。
波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時拮抗內(nèi)皮素A和B受體。研究發(fā)現(xiàn)，波生坦可改善肺動脈高壓（PAH）患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)指標，提高運動耐量，生活質(zhì)量和生存率，推遲臨床惡化的時間。
原研波生坦由Actelion公司開發(fā)，其片劑于2001年被FDA批準用于治療成人及兒童PAH，商品名為Tracleer。2017年6月，強生以300億美元的高價收購Actelion公司獲得包括Tracleer在內(nèi)多款藥物。2017年9月，Tracleer分散片被FDA批準用于3歲及以上特發(fā)性或先天性PAH兒科患者，改善肺血管阻力（PVR）。
Tracleer是首 個獲批治療PAH的藥物，不過其專利已于2015年11月過期。由于仿制藥的沖擊以及其他PAH藥物的競爭，Tracleer近年來銷售額明顯下滑。據(jù)強生公司財報，Tracleer 2016年至2019年的銷售額分別為10.35億美元、4.03億美元、5.46億美元和3.41億美元。
在國內(nèi)，原研波生坦片最早于2006年3月被NMPA批準用于治療WHO功能分級Ⅱ級-Ⅳ級的PAH患者，以改善患者的運動能力和減少臨床惡化，商品名為全可利。2019年9月，原研波生坦分散片被NMPA批準用于治療兒童PAH，成為國內(nèi)首 個獲批的兒童PAH藥物。值得一提的是，Tracleer分散片被列入2019年5月CDE發(fā)布的《第二批臨床急需境外新藥名單》。
據(jù)公開資料，波生坦在國內(nèi)上市之初價格非常高，每盒高達2.7萬元，2010年下降為19980元/盒，2015年專利到期后價格再次下調(diào)，2016年起每盒為3998元/盒（規(guī)格為125mg*56片/盒）。2019年，波生坦順利通過醫(yī)保談判進入國家醫(yī)保。
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)多家企業(yè)布局波生坦片仿制藥市場。其中邁蘭（Mylan） /天津開心生活科技有限公司進展較快，率先遞交波生坦片仿制藥上市申請。據(jù)公開資料，邁蘭加拿大子公司Mylan制藥的波生坦片于2012年6月獲得加拿大衛(wèi)生部的批準。若順利，預(yù)計邁蘭有望取得國內(nèi)波生坦片首仿資格。
此外，北京星昊醫(yī)藥股份有限公司還開發(fā)了波生坦口崩片。目前，這款2.2類改良型新藥已于2021年7月在國內(nèi)獲批臨床。
肺動脈高壓（PAH）是一種慢性、危及生命的疾病，是指肺動脈壓力升高，超過一定界值的一種血流動力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可以導(dǎo)致右心臟衰竭，常見癥狀包括活動后氣促、疲乏、心絞痛等。PAH致死率、致殘率都很高，也被稱為“心血管疾病中的癌癥”。此外，PAH患者因長期缺氧導(dǎo)致嘴唇紫紺而被稱為“藍嘴唇”。
近年來，隨著對PAH發(fā)病機理的深入研究，全球已經(jīng)批準多種PAH藥物，如內(nèi)皮素受體拮抗劑（如波生坦、安立生坦、馬昔騰坦）、前列環(huán)素及其類似物（如依前列醇、曲前列素、曲前列尼爾、貝前列素和伊洛前列素）、前列環(huán)素受體激動劑（如司來帕格）、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑（如西地那非、他達拉非）、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑（如利奧西胍）等，其中前列環(huán)素及其類似物是一類強烈的血管擴張劑，最早用于PAH的靶向治療，大量臨床試驗證實該類藥物可改善患者的臨床癥狀、WHO功能分級、6分鐘步行距離及血流動力學(xué)指標，顯著提高重度PAH患者的生存率。內(nèi)皮素受體拮抗劑通過阻斷內(nèi)皮素受體，抑制血管收縮、細胞增殖等病理過程，起到降低肺動脈壓、抑制肺血管重塑的作用。PDE-5抑制劑通過抑制5型磷酸二酯酶，增加胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平，實現(xiàn)肺動脈擴張。鳥苷酸環(huán)化酶激動劑通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進環(huán)磷酸鳥苷合成，從而抑制PAH的進展。
目前，國內(nèi)也已批準多款PAH藥物，詳見下表。其中波生坦、安立生坦、利奧西呱、馬昔騰坦、司來帕格均進入國家醫(yī)保。而且，國內(nèi)安立生坦已有6款仿制藥獲批，宣泰藥業(yè)、正大天晴和中美華東三家企業(yè)遞交了馬昔騰坦4類仿制藥上市申請，恒邦藥業(yè)遞交了司來帕格4類仿制藥上市申請，兆科藥業(yè)已于2020年3月取得曲前列尼爾注射液仿制藥生產(chǎn)批件。
此外，目前國內(nèi)還有多款在研PAH藥物，詳見下表。其中Ralinepag（APD811）是Arena Pharmaceuticals開發(fā)的一種口服新一代特異性強效前列環(huán)素受體激動劑，2018年11月United Therapeutics獲得該藥的全球開發(fā)、生產(chǎn)和推廣的獨家權(quán)利。2017年公布的II期試驗結(jié)果顯示：與安慰劑相比，Ralinepag不僅顯著改善了肺血管阻力（PVR），還顯著提高了患者6分鐘步行距離（6MWD）。2017年12月，云頂新耀從Arena Pharmaceuticals獲得在中國大陸、中國臺灣、中國香港、中國澳門和韓國開發(fā)和商業(yè)化Ralinepag的獨家授權(quán)。吉他格株單抗（getagozumab）是鴻運華寧開發(fā)的一款內(nèi)皮素受體（ETa）靶向單抗，2017年被FDA授予孤兒藥資格認定。在澳大利亞開展的Ⅰa期臨床實驗中，該藥表現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有ETa阻斷性小分子藥物的極其優(yōu)越的安全性。DDCI-01是一款新一代PDE5抑制劑。SC0062 SC0062是選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。期待未來有更多的PAH新藥和仿制藥獲批上市，造福廣大PAH患者。
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