核輸出蛋白1（exportin 1，XPO1）是富含亮氨酸的蛋白質(zhì)從細胞核通過核孔復(fù)合體進入細胞質(zhì)的主要轉(zhuǎn)運受體蛋白，介導(dǎo)多種蛋白和RNA從細胞核到細胞質(zhì)的輸出，在維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中扮演關(guān)鍵角色。研究發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有惡性腫瘤中都存在XPO1 突變或過度表達，XPO1蛋白的突變和過表達會使癌細胞得以存活及腫瘤惡化。
腫瘤抑制蛋白的核輸出是腫瘤細胞逃避凋亡的重要機制，因此靶向XPO1從而抑制抑癌蛋白的核輸出，是一種極具前景的抗癌療法，XPO1抑制劑在惡性腫瘤治療中具有潛在的臨床價值。
塞利尼索（selinexor，ATG-010）是德琪醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)首 個商業(yè)化上市的產(chǎn)品，作為全球首 個獲得批準的口服型選擇性核輸出蛋白抑制劑（SINE），針對全新的腫瘤治療機制，以緩慢可逆的方式阻抑XPO1，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，在臨床試驗中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
基于塞利尼索獨特的作用機制及豐富的臨床試驗數(shù)據(jù)，已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，與地塞米松聯(lián)用，治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單抗難治的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。
近日，塞利尼索再下一城：在一線維持治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中實現(xiàn)了無進展生存期 (PFS) 的統(tǒng)計學(xué)顯著改善，將整體患者的疾病進展或死亡風險降低30%！
SIENDO試驗（NCT03555422）是一項前瞻性、多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機III期研究，包括約248例晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者。SEINDO 研究中的患者以 2:1 的比例隨機接受塞利尼索（每個 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天 80 mg 或 60 mg）或安慰劑（觀察和等待）治療。
結(jié)果顯示：塞利尼索的中位 PFS 為 5.7 個月，而安慰劑組為 3.8個月，將疾病進展或死亡風險降低了30%。在第 12 個月大關(guān)時，與接受安慰劑或觀察等待的患者相比，塞利尼索組患者的無疾病進展可能性增加了37%，顯示出持續(xù)且穩(wěn)定的獲益。
在具有野生型p53狀態(tài)的患者亞組中，PFS 的統(tǒng)計學(xué)改善更為明顯，塞利尼索組的中位 PFS 為 13.7 個月，而安慰劑組為 3.7 個月，將疾病進展或死亡的風險降低了63 %?；谶@一發(fā)現(xiàn)，德琪醫(yī)藥計劃在 2022 年上半年向 FDA 提交補充生物制劑許可申請。
作為一種口服、無化療的治療方法，塞利尼索有可能改變晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療方式。
此前，塞利尼索已摘得多個適應(yīng)證：
2019年7月，F(xiàn)DA批準塞利尼索聯(lián)合低劑量地塞米松用于治療R/R MM患者。
2020年6月，美國 FDA再次批準塞利尼索作為單藥治療難治復(fù)發(fā)性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。
2020年12月，美國FDA批準了塞利尼索聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往接受過至少一種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者。
目前德琪醫(yī)藥正在中國大陸開展10項塞利尼索用于治療復(fù)發(fā)或難治性血液腫瘤和晚期實體瘤的臨床研究，主要進展如下：
——3項針對R/R MM和R/R DLBCL，已獲美國FDA批準的適應(yīng)癥的中國橋接研究：MARCH研究、BENCH研究和SEARCH研究。
——3項針對新增適應(yīng)癥的全球性研究：XPORT-DLBCL-030研究、SIENDO研究、XPORT-MF-035研究。
——1項針對現(xiàn)有療法無法滿足臨床需求的亞洲區(qū)域高發(fā)疾病的TOUCH研究：塞利尼索聯(lián)合化療用于治療復(fù)發(fā)難治性T和NK細胞淋巴瘤。
——2項用于治療B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的新型聯(lián)合療法：MATCH研究：塞利尼索聯(lián)合ATG-008用于治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤；SWATCH研究：塞利尼索聯(lián)合來那度胺和利妥昔單抗用于治療復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤。
——1項聯(lián)合標準化療方案針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的PORCH研究。
不僅如此，塞利尼索5項治療方案已被納入美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，4項治療方案被納入中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）診療指南，2項治療方案被納入歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南，這會對未來商業(yè)化布局帶來很好的推動力和助力。
塞利尼索是目前首 款且唯一一款被美國FDA批準的口服SINE化合物，也是首 款同時可用于治療多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤的藥物。此外，塞利尼索針對多個實體腫瘤適應(yīng)癥開展了多項中期和后期臨床試驗，包括脂肪肉瘤和子宮內(nèi)膜癌。如果這次補充生物制劑許可申請獲得FDA批準，塞利尼索將再次成為晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的首 個也是目前唯一一個維持治療方案，在對化療產(chǎn)生反應(yīng)之后。
參考來源：
1. Karyopharm announces phase 3 SIENDO study meets primary endpoint with statistically significant increase in progression-free survival in patients with advanced or recurrent endometrial cancer. News release. February 8, 2022. Accessed February 8, 2022. https://bit.ly/3B5NPc9；
2. Maintenance with selinexor/placebo after combination chemotherapy in participants with endometrial cancer [SIENDO] (ENGOT-EN5). Clinicaltrials.gov. Accessed February 8, 2022. https://bit.ly/3B5zKLV.
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