獲批與拒絕默沙東慢性咳嗽治療新藥新進展

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2022-01-26

近日，默沙東旗下慢性咳嗽治療新藥P2X3受體阻斷劑Gefapixant迎來了在美國、日本的最新申報進展：Gefapixant 45mg的片劑剛在日本獲得了批準，商品名為Lyfnua，用于成人治療難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC），打破了該領域的空白。

近日，默沙東旗下慢性咳嗽治療新藥P2X3受體阻斷劑Gefapixant迎來了在美國、日本的最新申報進展：Gefapixant 45mg的片劑剛在日本獲得了批準，商品名為Lyfnua，用于成人治療難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC），打破了該領域的空白；而在美國，Gefapixant 的上市申報之路似乎不太順利，F(xiàn)DA此次給出了完全回復函（CRL），拒絕了Gefapixant的上市申請，要求默沙東提供更多的療效證據(jù)，此次CRL與藥物的安全性問題無關。

口服、選擇性P2X3受體拮抗劑

據(jù)估計，目前全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽，其中一部分為難治或無法解釋的慢性咳嗽，這類患者盡管接受了適當?shù)闹委?，但癥狀仍然持續(xù)存在。P2X3為食道和肺部神經(jīng)元的重要通路，針對該靶點的新藥研發(fā)一直備受關注。

P2X3受體是氣道內膜中感覺神經(jīng)纖維（主要是C纖維）上的受體類型之一。細胞外三磷酸腺苷（ATP）與氣道C纖維上P2X3受體的結合也會被感知為潛在損傷的信號，產(chǎn)生動作電位，從而引發(fā)咳嗽。阻斷細胞外ATP與P2X3受體的結合被認為可以減少感覺C纖維的激活及咳嗽。

Gefapixant是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，開發(fā)用于治療頑固性或原因不明的慢性咳嗽，在同類在研藥物中進度最快，有望憑借慢性咳嗽的治療獲得數(shù)十億美元的市場。

兩項Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)

2020年03月17日，默沙東公布了Gefapixant的兩項關鍵Ⅲ期臨床試驗COUGH-1、COUGH-2數(shù)據(jù)，這是在RCC成人患者和UCC成人患者中開展的首個并行Ⅲ期試驗。

COUGH-1的研究結果顯示，在治療在12周時，與安慰劑相比，接受Gefapixant 45mg治療患者的24小時咳嗽頻率減少18.45%；COUGH-2研究顯示，在治療在24周時，與安慰劑相比，接受Gefapixant 45mg治療患者的24小時咳嗽頻率減少14.64%。但是在兩項研究中，Gefapixant 15 mg每日2次均未能到達減少咳嗽次數(shù)的主要療效終點。

部分同類在研藥物

目前，在全球針對P2X3受體阻斷劑的開發(fā)領域，除了默沙東的Gefapixant之外，Bellus的BLU-5937、拜耳的BAY 1902607等均進入了II期臨床階段。

Bellus的BLU-5937正在開發(fā)用于治療慢性咳嗽、慢性瘙癢和其他與超敏反應有關的疾病。在此前臨床試驗遭遇重大挫折之外，2021年底，BLU-5937的一項IIb期臨床試驗獲得了積極結果：50 mg和200 mg BLU-5937組在接受治療第28天時，使難治性慢性咳嗽（RCC）患者經(jīng)安慰劑調整的24小時咳嗽頻率降低了34%；同時，BLU-5937具有良好耐受性。

圍繞BAY 1817080，拜耳正在開發(fā)該藥用于子宮內膜異位癥、慢性咳嗽、膀胱過動癥等多種適應癥的治療。2020年9月，BAY 1817080已在中國獲批開展針對“難治性和/或原因不明的慢性咳嗽（RUCC）”的臨床研究。2021年1月底，BAY 1817080在中國獲批針對子宮內膜異位癥的臨床試驗，BAY 1817080在中國的研究適應癥正在不斷擴展。

部分同類在研藥物

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

在國產(chǎn)在研P2X3藥物的備戰(zhàn)中，2021年6月，國內朗來科技旗下開發(fā)的QR052107B獲批臨床，用于治療難治性或不明原因的慢性咳嗽，是國內第一款進入臨床階段的國產(chǎn)P2X3受體拮抗劑。繼朗來科技之外，由泰德醫(yī)藥自主研發(fā)的二代高選擇性的P2X3受體拮抗劑TCR1672片于2021年12月在國內臨床試驗申請獲批，用于治療難治性慢性咳嗽。同年9月初，TCR1672的IND申請獲得FDA受理。