國產(chǎn)ASO藥物創(chuàng)新療法獲FDA臨床批準(zhǔn) 旨在慢性乙肝功能性治愈

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作者：小藥丸來源：CPHI制藥在線

2023-08-31

近日，浩博醫(yī)藥宣布，旗下在研反義寡核苷酸（ASO）藥物AHB-137已獲得了美國FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，擬用于慢性乙肝患者。

AHB-137 反義寡核苷酸

反義寡核苷酸ASO是一個單鏈分子，在 RNase H1(核糖核苷酸酶 H1)催化下，通過堿基互補(bǔ)配對原則與標(biāo)靶 mRNA 結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo) mRNA 降解，最終抑制蛋白的表達(dá)。

AHB-137是裸露反義寡核苷酸（ASO），也是浩博醫(yī)藥基于自主研發(fā)平臺Med-Oligo 的首個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥物，旨在實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎的功能性治愈。在2023年度的歐洲肝病學(xué)會年會（EASL）上，浩博醫(yī)藥公布了其臨床前數(shù)據(jù)。

目前，AHB-137正在新西蘭、中國同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此次FDA的臨床批準(zhǔn)是作為AHB-137多地區(qū)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)的一部分，旨在評價(jià)該藥在慢性乙肝患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及初步藥效。

全球已獲批上市的ASO藥物

就全球而言，2018年上市了首款A(yù)SO 藥物fomivirsen，用于巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的治療。在此之后，全球市場又陸續(xù)上市了8款A(yù)SO 藥物，適應(yīng)癥主要集中于罕見病治療領(lǐng)域。其中，fomivirsen、mipomersen先后退市。

在售的這些ASO藥物，最暢銷的是 Lonis/Biogen 旗下的 Nusinersen(諾西那生鈉)，用于治療脊髓型肌萎縮癥，年銷售額可達(dá) 20 億美金。

2018年，Nusinersen進(jìn)入了國家藥監(jiān)局的首批40個臨床急需境外新藥名單，隨后取得了臨床豁免資格；2019年，Nusinersen 在我國獲批上市。

全球已獲批上市的ASO藥物

資料來源：公開資料整理

乙型肝炎治療現(xiàn)狀

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022 年中國的乙肝患者人數(shù)約為1800 萬，其中由 HBV病毒感染引起的原發(fā)性肝癌和肝硬化患者比例分別高達(dá) 80%和 60%。

主流的乙肝治療藥物包括了核苷酸/核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）及干擾素這兩類。 NRTI停藥后，患者會出現(xiàn)反彈，因此需要乙肝患者終身服藥來抑制病毒復(fù)制；同時(shí)與NRTI 治療伴隨而來的腎毒性和骨毒性不可避免。普通干擾素半衰期短，需要頻繁注射；同時(shí)也存在患者無法耐受的問題。

概括來講，上述兩類主流藥物很少可以實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈，患者基本需要終身服用藥物，臨床迫切需要能實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈的創(chuàng)新性療法。

小核酸藥物為乙肝功能性治愈帶來了希望

HBV的基因結(jié)構(gòu)中，部分組成成分松弛的環(huán)狀雙鏈 DNA 基因組，可以轉(zhuǎn)錄成為不同長度的 RNA；其中，DR１和 DR2 是 HBV 基因組中高度保守的兩個片段?，F(xiàn)有的研究成果表明，針對DR１和 DR2 這兩個片段針對性設(shè)計(jì)的小核酸藥物，可以誘導(dǎo) mRNA 的降解。

開篇提到的反義寡核苷酸（ASO）藥物AHB-137即屬于上述創(chuàng)新療法的范疇。除了AHB-137之外，目前的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)驗(yàn)證小核酸藥物對降低 HBsAg 有效，聯(lián)合療法效果更佳。

GSK/Lonis聯(lián)合開發(fā)的ASO藥物Bepirovirsen目前處于Ⅱb期臨床階段；另一類創(chuàng)新療法的代表為RNAi藥物，其中處于Ⅱ期臨床階段的有強(qiáng)生公司的JNJ-3989、Vir/Alnylam的VIR-2218、Arbutus 的 AB-729以及羅氏的RO7445482。

這些在研創(chuàng)新療法目前的臨床結(jié)果顯示，單藥治療對于乙肝的功能性治愈存在著一定的挑戰(zhàn)，可行的療法更加偏向于聯(lián)合治療。例如， VIR 利用小核酸藥物 VIR-2218 聯(lián)用中和抗體 VIR-3434 的Ⅱ期臨床顯示絕大多數(shù)患者在治療結(jié)束時(shí) HBsAg 的絕對值不超過 10 IU/mL，這個結(jié)果的療效明顯優(yōu)于VIR-2218的單藥治療效果。

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