接棒奧貝膽酸，Resmetirom迎來了用于NASH治療新藥上市的關(guān)鍵時刻

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作者：小藥丸來源：CPHI制藥在線

2023-07-24

近日，Madrigal Pharmaceutical宣布已經(jīng)完成向FDA滾動提交Resmetirom的新藥申請，用于伴肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者治療。

Resmetirom迎來了用于NASH治療新藥上市的關(guān)鍵時刻

近日，Madrigal Pharmaceutical宣布已經(jīng)完成向FDA滾動提交Resmetirom的新藥申請，用于伴肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者治療。

藥物治療的空白領(lǐng)域

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式。據(jù)估計，目前全球超過20%的成年人患有NAFLD。NASH是導致肝臟相關(guān)死亡的主要原因，對全球衛(wèi)生系統(tǒng)造成日益加重的負擔。

值得注意的是，在目前NASH藥物治療領(lǐng)域，全球尚無有效療法獲批。在過去的數(shù)十年中，基于NASH藥物治療的開發(fā)紛紛折戟，市場期待有新的破局者出現(xiàn)。

曾經(jīng)的標桿開發(fā)進展最快的NASH治療新藥

按照藥物的作用靶點分類，全球在研的NAFLD藥物主要可以分為FXR激動劑、THR-β激動劑、PPAR激動劑、GLP-1R激動劑、ACC抑制劑、FGF19和FGRF21類似物、CCR2和CCR5拮抗劑等這些類別。

其中，基于FXR和THR-β的靶點藥物積累了許多臨床支撐數(shù)據(jù)，被行業(yè)寄予了厚望，奧貝膽酸就是其中的典型代表。

作為全球第一款進入III期臨床的NASH在研藥物，奧貝膽酸于2015年1月獲得了FDA授予的治療伴有肝纖維化NASH患者的突破性療法資格認定，次年5月又經(jīng)FDA批準用于原發(fā)性膽汁性膽管炎治療，該藥物一度被視為NASH領(lǐng)域藥物療法后來者的標桿。

然而，今年6月22日，Intercept Pharmaceuticals收到了FDA的完整回應(yīng)函（CRL）。該CRL回應(yīng)了奧貝膽酸用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前期伴有肝纖維化患者的新藥申請（NDA）結(jié)果：FDA表示，經(jīng)審查，目前的數(shù)據(jù)不支持奧貝膽酸獲得批準。

需要注意的是，這是FDA第二次拒絕奧貝膽酸用于NASH治療的新藥上市申請。接連受挫，Intercept Pharmaceuticals決定停止所有與NASH相關(guān)的投資。

前車之鑒有跡可循

FXR通常在腸與肝臟中表達，是膽酸、炎癥反應(yīng)、纖維化與代謝通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。奧貝膽酸是一種FXR激動劑，可通過活化FXR降低肝細胞內(nèi)的膽酸濃度。

基于公開的信息總結(jié)，F(xiàn)DA針對奧貝膽酸的兩次拒絕都圍繞了這款在研新藥的療效不夠顯著、安全性問題較為嚴重。

這也給了后來者突圍的明確信號，即提升藥物療效的同時最大程度降低藥物本身的安全性風險。

接棒奧貝膽酸 Resmetirom迎來了上市前的關(guān)鍵時刻

靶向潛力靶點之一，Resmetirom可高度選擇性激活肝細胞中的THR-β，同時并不會影響心臟及骨骼等其他部位的正常生理功能。

在吸取了奧貝膽酸等藥物失敗的經(jīng)驗和教訓基礎(chǔ)之上，Resmetirom在臨床試驗設(shè)計上，盡可能地優(yōu)化了患者篩選和檢測策略，以達到更好的藥效結(jié)果。

圍繞該藥物的臨床開發(fā)計劃包括了18項支持NDA的臨床研究。在關(guān)鍵性的III期MAESTRO-NASH系列試驗中，Resmetirom實現(xiàn)了肝組織學改善終點即NASH的消退和肝纖維化的減輕，以支持加速批準用于治療伴肝纖維化的NASH。在MAESTRO-NASH和III期安全性研究MAESTRO-NAFLD-1中，導致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)和脂蛋白均因Resmetirom而降低，患者在無創(chuàng)肝臟健康指標方面也實現(xiàn)了潛在有意義的改善?？傮w上而言，Resmetirom的安全性和耐受性表現(xiàn)良好。

2023年4月，Resmetirom被美國FDA授予治療伴肝纖維化的NASH成人患者的突破性療法認定。接棒奧貝膽酸，Madrigal Pharmaceutical在向FDA提交此次新藥上市申請的同時，還提出了就Resmetirom進行優(yōu)先審批的要求。

作為一款每日口服一次的THR-β選擇性激動劑，Resmetirom迎來了用于NASH治療藥物上市前的關(guān)鍵時刻，值得市場期待與關(guān)注。

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