1月4日，CDE官網(wǎng)顯示和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司的「HMPL-523乙酸鹽片」擬納入突破性治療品種，針對(duì)單藥治療既往至少接受過(guò)一種抗ITP標(biāo)準(zhǔn)藥物[僅包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和艾曲泊帕（或相同機(jī)制藥物）中的一種]治療無(wú)效或在治療后復(fù)發(fā)的成人原發(fā)慢性ITP患者。
ITP，即原發(fā)免疫性血小板減少癥，以往稱(chēng)特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種以體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞和巨核細(xì)胞成熟障礙為特征的獲得性出血性疾病，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、月經(jīng)過(guò)多，甚至內(nèi)臟或顱內(nèi)出血，可危及生命。ITP可在各個(gè)年齡階段發(fā)病，一般兒童多為急性型，成人多為慢性型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，成人ITP的發(fā)病率為每年3.3/100 000，患病率為9.5/100 000。目前ITP的治療方法包括類(lèi)固醇、血細(xì)胞生成促進(jìn)劑（TPO受體激動(dòng)劑）和脾切除術(shù)，但并非所有患者都能夠采用現(xiàn)有的療法得到充分的治療，目前該領(lǐng)域仍存在尚未滿足的需求。
HMPL-523是一種新型高選擇性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療腫瘤和免疫性疾病。在2021年ASH年會(huì)上公布的HMPL-523治療成人ITP的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照1b期研究結(jié)果顯示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客觀緩解率（ORR）高達(dá)80%，持續(xù)緩解率達(dá)40%。安全性方面，劑量遞增階段100-400mg隊(duì)列均未發(fā)生劑量限制性**，HMPL-523最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為肝酶升高，均為1級(jí)。正是基于該1b期研究結(jié)果，HMPL-523擬納入突破性治療品種。
Syk和ZAP-70同屬一個(gè)PTK家族，廣泛表達(dá)于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和血小板等造血細(xì)胞中。Syk磷酸化被激活后，進(jìn)一步磷酸化多個(gè)下游及相關(guān)信號(hào)通路，如控制細(xì)胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纖維肉瘤激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路；控制細(xì)胞存活以及細(xì)胞因子釋放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T細(xì)胞的Ca2+-核因子（NFAT）信號(hào)通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路。
目前全球首 款Syk抑制劑已經(jīng)出線，即Rigel pharmaceuticals公司的Fostamatinib（商品名：Tavalisse）。Tavalisse是目前首 個(gè)且唯一獲批的口服Syk抑制劑，2018年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)之前治療療效不佳的慢性成人ITP患者。該藥由Rigel pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)，2018年10月Kissei Pharmaceutical獲得該藥在日本、大中華區(qū)和韓國(guó)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2021年8月，創(chuàng)響生物又從Kissei Pharmaceutical公司獲得Fostamatinib在中國(guó)大陸、中國(guó)香港特別行政區(qū)和中國(guó)澳門(mén)特別行政區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。去年12月，Kissei Pharmaceutical宣布該藥在日本開(kāi)展的3期臨床研究取得陽(yáng)性陽(yáng)性頂線結(jié)果：Tavalisse治療組實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定血小板應(yīng)答的患者比例顯著高于安慰劑組，且研究者未發(fā)現(xiàn)新的或異常的安全性問(wèn)題。
此外，目前全球還有多款在研Syk抑制劑，詳見(jiàn)下表。
• SYHX1901是雙靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)JAK和SyK激酶各亞型均有較強(qiáng)的抑制活性，在自身免疫相關(guān)性疾病方面具有廣譜開(kāi)發(fā)潛力。臨床前研究顯示，SYHX1901藥效靶點(diǎn)選擇性高，可顯著改善SLE皮膚病變，降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分，具有優(yōu)異的體內(nèi)外活性和良好的安全性。
• OT-202是歐康維視研發(fā)的一款用于干眼癥的創(chuàng)新局部靶向療法，作用靶點(diǎn)為Syk，通過(guò)抑制Syk激酶活性，達(dá)到抗炎的作用。在豚鼠免疫型干眼模型和小鼠東莨菪堿干眼模型中展示了顯著的治療效果和抗炎作用，毒理學(xué)研究中顯示其在動(dòng)物體內(nèi)耐受良好。
• entospletinib是吉利德2010年收購(gòu)CGI Pharmaceuticals獲得的一款Syk抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病。2020年7月，Kronos Bio與吉利的達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，獲得吉利德的Syk抑制劑資產(chǎn)組合（包括entospletinib和lanraplenib）。
縱觀目前在研Syk抑制劑，和黃醫(yī)藥的HMPL-523進(jìn)展相對(duì)較快，期待其可以早日獲批上市，給ITP患者提供新選擇。
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