掘金超重/肥胖藥物市場，GLP-1受體激動劑當仁不讓

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作者：憶來源：憶

2021-12-29

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，我國居民的在飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境及習(xí)慣的改變等多重因素作用下，超重/肥胖人群數(shù)量日益攀升，據(jù)不完全統(tǒng)計，2020年我國僅肥胖人數(shù)量就高達 2.2 億人。

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，我國居民在飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境及習(xí)慣的改變等多重因素作用下，超重/肥胖人群數(shù)量日益攀升，據(jù)不完全統(tǒng)計，2020年我國僅肥胖人數(shù)量就高達 2.2 億人。

需要注意的是，超重和肥胖的診斷標準還有所不同。我國成年人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南推薦分類標準為：BMI≥24kg/m²，為超重；BMI≥28kg/m²為肥胖。BMI（即體重指數(shù)）=體重/身高²（kg/m²）。

超重和肥胖會對集體造成嚴重后果，如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾病以及子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。隨著人們健康意識的提高，以及對苗條身材的追求，超重和肥胖藥物市場也算得上是一個黃金賽道。

據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)獲批用于超重和肥胖的藥物有限，包括**、** 、西布曲明、氯卡色林和奧利司他。其中**是一種苯丙胺類食欲抑制藥，具有較弱的興奮中樞的作用，可使血壓下降，同時具有降低血糖、膽固醇、三酰甘油、血漿總脂質(zhì)的作用，臨床上用于單純性肥胖及伴有糖尿病、高血壓、焦慮癥、心血管疾病的肥胖患者。**也是一種食欲抑制劑,適用于治療非器質(zhì)性單純性肥胖癥,以輔助控制飲食及運動療法的減肥作用，不過該藥長期服用會產(chǎn)生依賴性，已被納入第一類**藥品。西布曲明是一種中樞性減肥藥，通過抑制體內(nèi)去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等遞質(zhì)的再攝取，從而起到抑制食欲，減少食物攝入來達到減肥的目的。但因會增加嚴重心腦血管風(fēng)險，西布曲明已被禁用。氯卡色林是一種5-HT2C 受體激動劑，可增加人的飽腹感，減少進食，用作肥胖或合并至少1項體重相關(guān)并發(fā)癥的超重的成人在低熱量飲食和運動基礎(chǔ)上的輔助治療，但由于用于肥胖患者的體重管理可能會導(dǎo)致癌癥風(fēng)險增高，該藥被要求撤市。奧利司他是一種脂肪酶抑制劑類減肥藥，僅作用于胃腸道，通過抑制胃腸道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解為游離脂肪酸和單酰基甘油酯，減少腸腔黏膜對膳食中脂肪(三酰甘油)的吸收，促使脂肪排除體外。與**等食欲抑制劑相比，奧利司他被認為是最安全的一款減肥藥，據(jù)公開資料2017年、2018年和2019年其在公立醫(yī)院和零售藥店的銷售額分別為3.3億元、4.9和8.5億元。不過，奧利司他減重效果不及近幾年上市的Qsymia（鹽酸**/托吡酯復(fù)方膠囊）等食欲抑制劑，而且因自身作用機制而導(dǎo)致的油性斑點、胃腸排氣增多等消化道不良反應(yīng)也限制了其臨床應(yīng)用。

胰高血糖素樣肽-1（ GLP-1）受體激動劑是近幾年上市的一類新型降糖藥。降糖的同時， GLP-1受體激動劑還具有減輕體重、降低血壓，保護心血管和腎臟等作用。目前全球已批準多款GLP-1受體激動劑被批準用于治療糖尿病，但僅利拉魯肽在國外被批準用于治療肥胖。

目前，國內(nèi)已有多款GLP-1受體激動劑被開發(fā)用于超重/肥胖，詳見下表。其中貝那魯肽、Tirzepatide、利拉魯肽和司美魯肽進展較快，處于3期臨床。從作用靶點來看，部分在研藥物除靶點GLP-1R，還作用于其他靶點。從藥品類別來看，除了傳統(tǒng)的多肽，還出現(xiàn)了單抗、非抗體類融合蛋白。依從性上，仁會生物的貝那魯肽一天需注射三次，華東醫(yī)藥、萬邦生化等的利拉魯肽需一天注射一次，諾和諾德、禮來制藥、信達生物、勃林格殷格翰、先為達生物的產(chǎn)品一周需注射一次，恒瑞醫(yī)藥的SHR-2042口服給藥。整體來看，恒瑞醫(yī)藥的SHR-2042在依從性上更占優(yōu)勢，但其進展卻較緩慢。

國內(nèi)部分在研用于超重/肥胖的GLP-1R激動劑

IBI-362（OXM3）是一種源自腸道中前胰高血糖素基因轉(zhuǎn)錄后加工的一種天然肽類似物。與天然肽類似，OXM3 結(jié)合并激活GLP-1R和胰高血糖素受體（GCGR）。該藥是一種長效分子，每周注射一次，在早期臨床試驗中已顯示出有效的控制血糖及減輕受試者體重方面的作用。
BI456906源自天然腸道激素胃泌酸調(diào)節(jié)素，可激活對控制代謝功能至關(guān)重要的 GLP-1和胰高血糖素受體（GCG），2011年勃林格殷格翰從Zealand獲得授權(quán)。
Cagrilintide是諾和諾德在研的一款胰淀素類似物，此前已在2期臨床試驗中證明對肥胖癥治療有效。
PB-119 是在艾塞那肽基礎(chǔ)上進行聚乙二醇化修飾，延長藥物半衰期、最終實現(xiàn)一周一次皮下注射給藥即可平穩(wěn)有效控制血糖水平。
TG103是創(chuàng)新型長效重組人源GLP-1 Fc融合蛋白。基于hyFc融合蛋白長效平臺技術(shù)，TG103分子設(shè)計具有延長GLP-1在體內(nèi)的半衰期的特點。現(xiàn)有實驗資料顯示，TG103可實現(xiàn)每周一次或每兩周一次的皮下給藥，從而很大程度上改善患者的依從性。

而且，為了加速這些GLP-1R激動劑的開發(fā)，國內(nèi)外藥企達成了數(shù)項合作。例如2018年12月，石藥集團百克(山東)生物制藥有限公司與天境生物科技(上海)有限公司訂立協(xié)議，獲得TG103在中國(不包括中國香港、中國澳門及中國臺灣)所有適應(yīng)癥的開發(fā)與商業(yè)化授權(quán)。2019年8月，信達與禮來達成戰(zhàn)略合作, 共同推進 OXM3在中國的開發(fā)和商業(yè)化。期待，未來隨著企業(yè)的努力，可以有更好的超重/減肥藥獲批上市。

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