多款新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑取得積極結(jié)果，諾維醫(yī)藥XNW4107申報臨床

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作者：憶來源：憶

2021-10-25

日前，蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司1類新藥注射用XNW4107的臨床試驗申請獲受理。

日前，蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司1類新藥注射用XNW4107的臨床試驗申請獲受理。

注射用XNW4107

XNW4107是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，臨床前試驗數(shù)據(jù)顯示：該藥對革蘭氏陰性菌有強大的殺傷能力，且對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科細菌同時起效，抑菌效果優(yōu)于現(xiàn)有上市或臨床階段的同類產(chǎn)品。2020年5月，該藥在美國獲批1期臨床。

β-內(nèi)酰胺類抗生素是臨床上最常用的抗菌藥物，具有殺菌活性強、**低、適應(yīng)癥廣和臨床療效好等優(yōu)點，目前卻面臨著嚴峻的耐藥問題。細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機制，尤其是逐年增多的碳青霉烯耐藥的腸桿菌科細菌（CRE）、銅綠假單胞菌（CRPA）、鮑曼不動桿菌（CRAB）等，其主要耐藥機制是產(chǎn)生各種碳青霉烯酶。而β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能與細菌產(chǎn)生的酶結(jié)合并使之滅活，從而減少藥物產(chǎn)生耐藥性，提高抗生素的療效。

自1976年第一個β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸發(fā)現(xiàn)以來，目前全球已經(jīng)批準了多款β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如他唑巴坦（tazobactam）、舒巴坦（sulbactam）、阿維巴坦（avibactam）、法硼巴坦（vaborbactam ）和瑞來巴坦（relebactam）。這些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑通常與β-內(nèi)酰胺類抗生素開發(fā)成復(fù)方制劑。

目前，國內(nèi)已有他唑巴坦、舒巴坦和阿維巴坦組成的復(fù)方制劑獲批問世，默沙東開發(fā)的瑞來巴坦（relebactam）/西司他丁/亞胺培南復(fù)方制劑MK-7655A處于3期臨床。此前，目前國內(nèi)還有多款在研新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如Entasis公司/再鼎醫(yī)藥的Durlobactam（ETX2514）、VenatoRx公司的VNRX-5133。

Durlobactam：針對鮑曼不動桿菌

Durlobactam（ETX2514）是Entasis公司開發(fā)的一款靜脈給藥的新型廣譜A、C、D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，臨床前研究顯示：該藥可抑制鮑曼不動桿菌中常見的β-內(nèi)酰胺酶，從而恢復(fù)舒巴坦的抗菌活性。2018年4月，再鼎醫(yī)藥與Entasis公司達成合作，獲得該藥在亞太地區(qū)（含日本）的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

Entasis公司正在開發(fā)SUL-DUR（即durlobactam舒巴坦固定劑量復(fù)方制劑）作為一款靜脈給藥的新型抗生素，用于治療鮑曼不動桿菌導致的一系列耐多藥嚴重感染。今年10月19日，Entasis宣布評估SUL-DUR治療碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌感染療效和安全性的全球3期注冊性臨床研究取得積極結(jié)果——在碳青霉烯類耐藥不動桿菌患者中，與多黏菌素相比，SUL-DUR治療達到統(tǒng)計學意義上的非劣效性標準和更優(yōu)的安全性。

該研究在全球17個國家的95個臨床中心開展，共入組了207名患者。研究包括兩部分，A部分為隨機對照部分（SUL-DUR對比多黏菌素），針對確證為鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染的細菌性肺炎（HABP）、呼吸機相關(guān)細菌性肺炎（VABP）、通氣性肺炎（VP）或菌血癥的患者。B部分為開放標簽部分（僅SUL-DUR）入選對多黏菌素或多黏菌素B治療耐藥或失敗的ABC感染。

具體研究數(shù)據(jù)為：1）在A部分（n=125）:SUL-DUR的死亡率為19.0%（12/63），達到了28天全因死亡率的主要療效終點（Vs多黏菌素組的32.3%）；而且在臨床治愈評估中觀察到的臨床治愈率差異具有顯著統(tǒng)計學意義，SUL-DUR組為61.9%，而多黏菌素組為40.3%；2）在B部分，SUL-DUR組28天全因死亡率為17.9%（5/28），與A部分觀察到的結(jié)果一致。3）安全性方面，SUL-DUR達到主要安全性目標，腎**在統(tǒng)計學上顯著降低。SUL-DUR組腎**為13.2%（12/91），而多黏菌素組為37.6%（32/85）.而且安全人群中的總體不良事件（AE）在治療組之間具有可比性，SUL-DUR組為87.9%（80/91），而多黏菌素組中，A部分為94.2%（81/86），B部分為89.3%（25/28）。

VNRX-5133：針對絲氨酸和金屬β內(nèi)酰胺酶

VNRX-5133（taniborbactam）是一種潛在同類最佳的注射用環(huán)狀硼酸鹽化合物，可同時抑制絲氨酸和金屬β-內(nèi)酰胺酶，是目前唯一一種已知進入后期臨床開發(fā)的可阻斷B類碳青霉烯酶的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。2018年9月，云頂新耀與 Venatorx達成合作，獲得該藥在大中華區(qū)以及韓國、新加坡等地區(qū)的權(quán)益。

2019年云頂新耀與VenatoRx 宣布啟動該藥聯(lián)合第四代頭孢菌素頭孢吡肟針對復(fù)雜性尿路感染（cUTI）患者的全球3期注冊性臨床試驗。2020年9月，云頂新耀宣布在中國開展的VNRX-5133聯(lián)合頭孢吡肟治療多重耐藥菌（MDR）感染的1期臨床研究達到主要目標——頭孢吡肟與taniborbactam聯(lián)合治療方案在健康的中國志愿者中安全性與耐受性良好，其關(guān)鍵藥代動力學參數(shù)未發(fā)現(xiàn)種族差異。目前，該藥在國內(nèi)處于3期臨床，擬用于治療復(fù)雜性尿路感染，包括腎盂腎炎。

此外，國外還有幾款對B類金屬酶有抑制作用的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如zidebactam、WCK -5153、GT-1-GT-055等。

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