10月19日，CDE官網(wǎng)顯示成都百裕制藥股份有限公司4類仿制藥「富馬酸二甲酯腸溶膠囊」的上市申請(qǐng)獲受理，這意味國(guó)內(nèi)首家國(guó)產(chǎn)富馬酸二甲酯腸溶膠囊報(bào)產(chǎn)。
富馬酸二甲酯是多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但具體的作用機(jī)制尚不十分明確。據(jù)文獻(xiàn)，富馬酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信號(hào)通路，從而減輕活性氧對(duì)細(xì)胞的損害。Nrf2是一種含有亮氨酸基本結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激反應(yīng)中起著重要作用，一旦被活性氧激活，便與其抑制蛋白keap1解偶聯(lián)使Nrf2轉(zhuǎn)移入核并與其反應(yīng)元件--ARE結(jié)合，從而啟動(dòng)一系列基因表達(dá)來(lái)對(duì)抗氧化應(yīng)激。而氧化應(yīng)激和炎癥是MS的關(guān)鍵致病因子。
最初，富馬酸二甲酯被開(kāi)發(fā)作為一種抑菌防霉的工業(yè)原料，后被Fumapharm AG公司開(kāi)發(fā)用于臨床，2003年渤健從Fumapharm AG公司獲得富馬酸二甲酯全球范圍內(nèi)的獨(dú)家專有權(quán)。2006年，渤健又以2.2億美元的價(jià)格收購(gòu)Fumapharm AG公司，獲得后者的富馬酸二甲酯（BG-12）FUMADERM®（一種含富馬酸酯的口服腸溶片，1994年在德國(guó)被批準(zhǔn)用于治療中度至重度尋常型銀屑?。?。
2013年3月，渤健向FDA遞交的富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療MS的新藥申請(qǐng)（NDA）獲FDA批準(zhǔn)，商品名為Tecfidera。據(jù)渤健2019年底發(fā)布的新聞稿，Tecfidera已在69個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)，已有41.5萬(wàn)例患者接受了臨床試驗(yàn)或處方治療。
上市后，Tecfidera就迅速進(jìn)入重磅行列，2013年至2020年其全球銷售額累計(jì)達(dá)到281.53億美元。但由于專利懸崖問(wèn)題以及其他MS藥物的競(jìng)爭(zhēng)，Tecfidera 2020年銷售額開(kāi)始下滑。
值得一提的是，2020年6月，邁蘭在美國(guó)西弗吉尼亞州北區(qū)地方法院的訴訟中獲勝，渤健Tecfidera專利被判無(wú)效。2020年8月，邁蘭的Tecfidera仿制藥在美國(guó)獲批。
渤健并沒(méi)有坐以待斃，2019年10月推出了Tecfidera的升級(jí)版本Vumerity（diroximel fumarate）。該藥由Alkermes研制，后授權(quán)給渤健，該藥屬于控釋劑型的富馬酸單甲酯（MMF）前藥，可在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為MMF，而MMF具有免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。與Tecfidera相比，Vumerity具有更好的胃腸道耐受性和安全性，2020年銷售額達(dá)到0.64億美元。
在國(guó)內(nèi)，Tecfidera被列入CDE發(fā)布的《第三批臨床急需境外新藥名單》。2021年4月，渤健的富馬酸二甲酯腸溶膠囊通過(guò)優(yōu)先審評(píng)被NMPA批準(zhǔn)用于治療包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成年患者。
在國(guó)內(nèi)，渤健圍繞Tecfidera布局了一系列專利，例如2015年至2016年期間渤健又申請(qǐng)了多發(fā)性硬化癥的醫(yī)藥用途專利CN107106530A、緩釋片劑專利CN107205942A和要求保護(hù)用于制備緩釋制劑的富馬酸二甲酯顆粒的專利CN107920997A。
鑒于富馬酸二甲酯腸溶膠囊的巨大市場(chǎng)潛力，我國(guó)十余家藥企積極布局其仿制藥市場(chǎng)。其中成都百裕制藥率先完成BE試驗(yàn)遞交4類仿制藥上市申請(qǐng)，人福藥業(yè)和華海藥業(yè)處于BE試驗(yàn)階段，豪森藥業(yè)、青峰藥業(yè)等7家企業(yè)已經(jīng)獲批臨床。
多發(fā)性硬化（MS）是一種慢性、致殘性的疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣?，是非外傷致殘的主要原因。MS好發(fā)于20-40歲青壯年，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約2000多萬(wàn)MS患者，其中女性約占2/3。2018 年 5 月，MS在國(guó)內(nèi)被列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部門聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。
根據(jù)病程，MS分為四型，即復(fù)發(fā)緩解型（RRMS 約占85%）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 約占10%）和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（PRMS 約占5%），其中80% RRMS可發(fā)展為SPMS。
疾病修正治療（DMT）是MS患者緩解期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。DMT通過(guò)抑制或調(diào)節(jié)免疫功能來(lái)改變MS進(jìn)程，主要在MS的復(fù)發(fā)階段發(fā)揮抗炎活性、降低復(fù)發(fā)率，減少M(fèi)RI 損傷的累積，穩(wěn)定、延緩并適度改善殘疾狀況。
隨著對(duì)罕見(jiàn)病的重視，近年來(lái)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)了多款MS藥物及其相關(guān)MS藥物的仿制藥，詳見(jiàn)下表，其中特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德均已通過(guò)談判進(jìn)入2020年國(guó)家醫(yī)保。
特立氟胺（商品名為 Aubagio）是賽諾菲開(kāi)發(fā)的一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，主要通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細(xì)胞中嘧啶的合成，2012年9月在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，2013 年 9 月在歐洲獲批，2020年其銷售額高達(dá)20.45億歐元。2018年9月，原研特立氟胺在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化。目前，盛世泰科和辰欣藥業(yè)已先后遞交特立氟胺4類仿制藥上市申請(qǐng)。
芬戈莫德和西尼莫德均屬于選擇性1-磷酸鞘氨醇受體（S1PR）調(diào)節(jié)劑，通過(guò)與淋巴細(xì)胞中的S1P1亞型受體相結(jié)合防止它們進(jìn)入MS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而達(dá)到抑制炎癥的效果。其中芬戈莫德于2010年9月被FDA批準(zhǔn)，2020年銷售額達(dá)30.03億美元，西尼莫德于2019年3月被FDA批準(zhǔn)，2020年銷售額達(dá)1.7億美元。在國(guó)內(nèi)，芬戈莫德和西尼莫德先后于2019年7月和2020年5月被NMPA批準(zhǔn)。廣東東陽(yáng)光藥業(yè)于2020年2月在國(guó)內(nèi)遞交芬戈莫德4類仿制藥上市申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為CYHS2000114）。
氨吡啶緩釋片是首 個(gè)具有改善 MS 成人患者的步行能力，并在 MS 成人患者中證明了其臨床療效的治療藥物。2021年5月， 渤健的氨吡啶緩釋片被NMPA正式批準(zhǔn)用于改善多發(fā)性硬化（ MS）合并步行障礙（EDSS 評(píng)分 4-7 分）成年患者的步行能力。
此外，諾華的MS藥物——奧法妥木單抗也已在國(guó)內(nèi)遞交上市申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為JXSS2000049）。奧法妥木單抗是一款靶向CD20陽(yáng)性B細(xì)胞的全人源抗體，最初被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL），后來(lái)被諾華開(kāi)發(fā)作為新一代的B細(xì)胞耗竭劑，2020年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括成人臨床孤立綜合征，復(fù)發(fā)性疾病以及活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性疾病，商品名為Kesimpta。
而且，除了布局仿制藥，我國(guó)藥企還積極研發(fā)MS新藥，如康乃馨藥的S1P1調(diào)節(jié)劑CBP-307（1期臨床）、百奧泰的CD20靶向單抗BAT-4306F（獲批臨床）、振東制藥的ZD03（1期臨床）、諾誠(chéng)健華的BTK抑制劑奧布替尼（2期臨床）。
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