5月12日，CDE官網(wǎng)顯示，云頂藥業(yè)遞交Trop-2 ADC 產(chǎn)品--Trodelvy（注射用戈沙妥組單抗）上市申請(qǐng)，用于既往接受過(guò)至少 2 種療法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。戈沙妥組單抗擬被納入優(yōu)先審評(píng)通道。這是繼今年3月百奧泰終止其Trop2 ADC（BAT8003）藥物后，國(guó)內(nèi)首 款申報(bào)上市的ADC藥物。
截圖來(lái)自CDE官網(wǎng)
Trop-2靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
Trop-2全稱(chēng)為人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2。研究發(fā)現(xiàn)，TROP-2在各種人類(lèi)上皮癌中高度表達(dá)，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰 腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。TROP-2的過(guò)表達(dá)在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。此外，在乳腺癌等幾種癌癥中，TROP-2的高表達(dá)還被發(fā)現(xiàn)與更具侵襲性的疾病和預(yù)后不良相關(guān)。
Trodelvy是一款first in class抗Trop-2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），將靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊利替康的活性代謝物SN-38連接構(gòu)成的ADC，是吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）通過(guò)收購(gòu)Immunomedics公司所得。2019年，云頂新耀以8.3 億美元獲得了Trodelvy在大中華區(qū)、韓國(guó)及部分東南亞國(guó)家的獨(dú)家權(quán)益。
Trodelvy在2020年4月22日獲得FDA批準(zhǔn)用于治療既往已經(jīng)接受2種以上療法的成人轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者，是全球首 個(gè)獲批治療三陰乳腺癌的ADC藥物，其作用機(jī)制主要是通過(guò)特異性靶向Trop-2的單抗Sacituzumab將臨床常用化療藥物伊立替康的活性代謝產(chǎn)物govitecan（SN-38）靶向運(yùn)送到實(shí)體瘤病灶，發(fā)揮化學(xué)**殺傷作用。
Trodelvy作用機(jī)制，圖片來(lái)自2020ESMO
此次獲批是基于一項(xiàng)國(guó)際性、開(kāi)放標(biāo)簽、III期ASCENT研究，共入組了529例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者先前至少接受過(guò)2種療法治療。研究中，患者被隨機(jī)分為2組，一組接受Trodelvy，另一組接受醫(yī)生選擇的化療。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、ORR、DOR、發(fā)生緩解的時(shí)間、安全性和耐受性。
結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)：Trodelvy組與化療組相比在PFS方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善（中位PFS：4.7個(gè)月 vs 1.7個(gè)月）、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低57%（HR=0.43，95%CI:0.35-0.54，p＜0.0001）。此外研究也達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)：Trodelvy組與化療組相比在OS方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善（中位OS：11.8個(gè)月 vs 6.9個(gè)月）、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低49%（HR=0.51；95%CI:0.41-0.62；p＜0.0001）。此外，Trodelvy組與化療組相比ORR也顯著提高（35% vs 5%）。
安全性方面，Trodelvy的**特征與先前FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽上顯示的**特征相符。Trodelvy最常發(fā)生的≥3級(jí)不良反應(yīng)事件包括：中性粒細(xì)胞減少癥（52％ vs 34％），腹瀉（11％ vs 1％），白細(xì)胞減少癥（11％ vs 6％）和貧血（9％ vs 6％）。接受過(guò)Trodelvy治療的患者中有5％出現(xiàn)**，導(dǎo)致治療中斷。
TNBC約占乳腺癌病例的10％至15％，與其他乳腺癌亞型相比，其疾病復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差。據(jù)估計(jì)，轉(zhuǎn)移性TNBC患者中只有12.2％可以存活5年，中位總生存期通常少于兩年。Trodelvy定位為T(mén)NBC患者的潛在標(biāo)準(zhǔn)治療。
國(guó)內(nèi)Trop2研發(fā)現(xiàn)狀
今年3月4日，百奧泰宣布終止處于Ⅱ期階段ADC藥物BAT8003，值得一提的是，輝瑞于2016年也放棄了其抗Trop2 ACD藥物PF-06664178的開(kāi)發(fā)。
不過(guò)，國(guó)內(nèi)還有2家企業(yè)獨(dú)自開(kāi)發(fā)的Trop2項(xiàng)目正在臨床試驗(yàn)中，分別為：科倫的SKB264和上海君實(shí)生物的JS108。
科倫
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是科倫藥業(yè)的重點(diǎn)布局賽道，其中注射用A166和注射用SKB264均為中美雙報(bào)新藥。注射用A166為第三代抗HER2-ADC，擬用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤，已向CDE提交關(guān)鍵Ⅱ期申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2022年申報(bào)NDA。注射用SKB264是具有me-better潛力的Trop2-ADC，實(shí)體瘤適應(yīng)癥已進(jìn)展至Ⅱ期臨床，預(yù)計(jì)2023年申報(bào)NDA。
SKB264通過(guò)新型偶聯(lián)方式實(shí)現(xiàn)高毒素負(fù)載，臨床前研究數(shù)據(jù)表明在TROP-2陽(yáng)性的乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌動(dòng)物模型中的抗腫瘤活性顯著，兼具良好的安全性和耐受性。
SKB264于2019年8月23日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，2020年獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)通知書(shū)，是繼注射用A166后，第二個(gè)實(shí)現(xiàn)中美雙報(bào)的創(chuàng)新ADC藥物。
君實(shí)
2019年12月，君實(shí)生物以3000萬(wàn)元預(yù)付款+2.7億元里程碑金額的價(jià)格獲得了多禧生物DAC-002在日本、韓國(guó)外亞洲國(guó)家的權(quán)益。DAC-002是注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯(lián)劑。
2020年7月，君實(shí)生物的JS108（DAC-002）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，同意其開(kāi)展治療晚期實(shí)體惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。
ADC藥物積數(shù)十年之功，終于開(kāi)始呈現(xiàn)爆發(fā)趨勢(shì)。HER2、Trop2等靶點(diǎn)的突破為整個(gè)ADC領(lǐng)域聚焦了更多資源，未來(lái)幾年將涌現(xiàn)越來(lái)越多取得臨床突破的ADC新靶點(diǎn)。
參考來(lái)源：
1. https://www.biopharmadive.com/news/gilead-immunomedics-trodelvy-full-approval-breast-cancer/598063/；
2. https://www.targetedonc.com/view/sacituzumab-govitecan-granted-regular-fda-approval-for-mtnbc；
3. Trerotola M, Cantanelli P, Guerra E, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene. 2013;32(2): 222-233.
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