國內(nèi)臨床新進(jìn)展諾和諾德新一代血友病雙抗治療新藥獲臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2021-05-11

近日，CDE公示，諾和諾德旗下治療用生物制品1類新藥Mim8已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為伴或不伴FVIII抑制物的血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏）兒童患者（＜12歲）的常規(guī)預(yù)防治療，以預(yù)防出血或降低出血發(fā)生的頻率。

近日，CDE公示，諾和諾德旗下治療用生物制品1類新藥Mim8已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為伴或不伴FVIII抑制物的血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏）兒童患者（＜12歲）的常規(guī)預(yù)防治療，以預(yù)防出血或降低出血發(fā)生的頻率。

諾和諾德血友病治療用生物制品1類新藥的國內(nèi)臨床申請(qǐng)

資料來源：CDE

長效FVIII是A型血友病治療的主流

A型血友病也被稱為因子VIII（FIII）缺乏或經(jīng)典血友病，是一種由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的慢性、遺傳性出血疾病，屬于X染色體連鎖遺傳病?；颊邥?huì)反復(fù)發(fā)生持續(xù)或自發(fā)性出血，特別是在關(guān)節(jié)、肌肉或內(nèi)臟器官中，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴(yán)重者可危及生命。據(jù)估計(jì)，約60%的A型血友病為重度疾病。

目前，血友病A最有效的預(yù)防和治療出血的方法是采用凝血因子VIII的替代治療，通過提前補(bǔ)充基因重組FVIII或病毒滅活的血源性FVIII，使其維持在一定水平，可以降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，維持患者正常的關(guān)節(jié)和肌肉功能。然而，F(xiàn)VIII在體內(nèi)的半衰期較短，約為8-12 h，A型血友病患者需要每周進(jìn)行2-3次的注射治療。

頻繁注射不但加劇了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，而且還容易產(chǎn)生FVIII抗體，嚴(yán)重影響治療效果。鑒于此，制藥公司通過各種方式延長FVIII在體內(nèi)半衰期，開發(fā)出了長效FVIII產(chǎn)品，這類長效產(chǎn)品包括了聚乙二醇（PEG）聚合物修飾的FVIII、重組FVIII-Fc融合蛋白及單鏈結(jié)構(gòu)重組FVIII等類型。

全球長效FVIII產(chǎn)品的典型代表

資料來源：公開資料整理

新一代雙抗血友病治療藥物

與現(xiàn)有已上市的長效FVIII產(chǎn)品不同，諾和諾德研發(fā)的Mim8是一款針對(duì)FIXa和FX的雙特異性抗體。這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得其可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的表位或抗原，具有單一靶點(diǎn)抗體無法實(shí)現(xiàn)的功能，可同時(shí)滿足有抑制物及無抑制物血友病A患者的治療需求。

根據(jù)諾和諾德的公開資料，作為FVIIIa模擬物，Mim8能夠在活性磷脂表面促進(jìn)FIXa與FX的結(jié)合，并增強(qiáng)FIXa的蛋白水解活性即模擬體內(nèi) FVIIIa的功能。

在2020年的ISTH虛擬大會(huì)的摘要（PB1147）中，Novo Nordisk的研究者描述了下一代抗FIXa/抗FX雙特異性抗體Mim8，此抗體在A型血友病小鼠體外和出血模型中表現(xiàn)出止血特性。在臨床前模型中，與Hemlibra 相比，Mim8的價(jià)效強(qiáng)度增加了15倍。此摘要得出結(jié)論，Mim8在臨床前研究中具有有效的止血作用。Mim8的活性源自FIXa和FX在促凝膜表面的有效組裝以及FIXa蛋白水解活性的強(qiáng)烈刺激。FIXa的生理功能是通過蛋白水解切割（切掉一部分蛋白質(zhì)）激活FX。

值得一提的是，這種長效化的Mim8在體內(nèi)的作用時(shí)間長，據(jù)報(bào)道被設(shè)計(jì)為每周一次或每月一次皮下給藥。這種治療方式將極大地簡化當(dāng)前A型血友病患者的治療過程，并有望解決兒童患者的靜脈可及性及依從性難題。

Ⅱ期臨床正在進(jìn)行中

ClinicalTrials網(wǎng)站的公開信息顯示，2020年1月初，諾和諾德啟動(dòng)了一項(xiàng)Mim8的Ⅱ期臨床研究，擬招募82名健康受試者和伴或不伴FVIII抑制物的血友病A受試者，旨在探索單次和多次皮下注射NNC0365-3769（Mim8）的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。目前，該研究正在招募受試者，整個(gè)臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2023年9月底完成。

Ⅱ期臨床正在進(jìn)行中