近日，羅氏藥業(yè)「艾美賽珠單抗注射液」在國(guó)內(nèi)的第二個(gè)上市申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)為JXSS2000012/13/14/15）進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)不日將正式獲批，新適應(yīng)癥為：用于不存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者（先天性凝血因子VIII缺乏）成人和兒童患者的常規(guī)預(yù)防性治療以防止出血或降低出血發(fā)生的頻率。
血友病是一種遺傳性凝血障礙疾病，主要分為A、B兩種類型，其中A型血友病最為常見，約占全部血友病的80%～85%。A型血友病患者血漿中缺乏凝血因子Ⅷ，導(dǎo)致血管破裂后血液不易凝結(jié)，出血時(shí)間延長(zhǎng)。臨床上，A型血友病主要采取凝血因子Ⅷ替代治療，但是約15%-25%血友病A患者經(jīng)凝血因子Ⅷ替代治療后，體內(nèi)出現(xiàn)凝血因子Ⅷ抑制物，常規(guī)治療無(wú)效，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在國(guó)內(nèi)，血友病被列入2018年5月國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。
艾美賽珠單抗（emicizumab，Hemlibra）是由羅氏旗下中外制藥（Chugai Pharmaceutical）研發(fā)的一款靶向凝血因子IXa和X的重組人源化IgG4雙特異性單克隆抗體，通過橋接凝血因子IXa和凝血因子X，在體內(nèi)模擬凝血因子VIIIa以恢復(fù)A型血友病患者的凝血功能。
2017年11月，Hemlibra在美國(guó)被FDA批準(zhǔn)作為一種常規(guī)預(yù)防性 藥物，用于體內(nèi)已產(chǎn)生凝血因子VIII抑制劑的A型血友病成人及兒童患者，降低出血事件發(fā)生率，2018年2月該適應(yīng)癥在歐洲獲批。2018年10月，該藥又被FDA批準(zhǔn)作為一種常規(guī)預(yù)防性治療藥物，用于體內(nèi)未產(chǎn)生凝血因子VIII抑制劑的A型血友病成人、兒童、新生兒及老年人患者，預(yù)防或降低出血事件的發(fā)生頻率，2019年3月該適應(yīng)癥在歐洲獲批。
截至目前，Hemlibra已在全球90多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療體內(nèi)存在因子VIII抑制劑的A型血友病A患者，在全球80多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療體內(nèi)不存在因子VIII抑制劑的A型血友病患者，大約8200例患者接受了Hemlibra治療。據(jù)公司財(cái)報(bào)，Hemlibra上市后銷售額逐年攀升，2020年達(dá)到21.9億美元。
在國(guó)內(nèi)，艾美賽珠單抗于2018年11月被NMPA批準(zhǔn)用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者（先天性凝血因子VIII缺乏）的常規(guī)預(yù)防性治療，以防止出血或降低出血發(fā)生的頻率，商品名為舒友立樂，成為國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的首 個(gè)雙特異性抗體。艾美賽珠單抗新適應(yīng)癥一旦獲批，將有望進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)癥人群，覆蓋更多A型血友病患者。不過遺憾的是，艾美賽珠單抗因?yàn)閮r(jià)格因素未成功進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。
多款A(yù)型血友病新藥迎來(lái)新進(jìn)展
近年來(lái)國(guó)外多款A(yù)型血友病新藥迎來(lái)新進(jìn)展，如賽諾菲的efanesoctocog alfa、BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec，BMN270）、Sangamo Therapeutics/輝瑞的giroctocogene fitelparvovec（SB-525或PF-07055480）、輝瑞的marstacimab（PF-06741086）等。
efanesoctocog alfa（前稱BIVV001，rFVIIIFc-VWF-XTEN）是基于創(chuàng)新的Fc融合技術(shù)開發(fā)的一種新型融合蛋白，通過添加血管性血友病因子（vWF）的一個(gè)區(qū)域和XTEN?多肽來(lái)延長(zhǎng)其在血液循環(huán)中的時(shí)間。該藥獨(dú)立于vWF，有潛力在一周的大部分時(shí)間內(nèi)提供接近正常的出血保護(hù)，半衰期的增加可能使預(yù)防性治療的給藥頻率降低到每周一次，有望改變A型血友病患者的因子替代療法治療，2021年2月被FDA授予治療A型血友病的快速通道資格。
Roctavian是一種使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法。2021年1月，BioMarin宣布該藥治療重癥A型血友病全球性III期研究（ GENEr8-1）取得積極頂線結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：?jiǎn)蝿┝縱aloccogene roxaparvovec可顯著降低年化出血率(ABR)達(dá)84%，患者年出血事件發(fā)生次數(shù)由前期收集的4.8次(中位值2.8)降低至0.8次(中位值0.0) (p＜0.0001)，80%受試者在接受治療5周后不再出現(xiàn)出血癥狀。而且，valoctocogene roxaparvovec降低受試者FVIII年輸注率達(dá)99%?；颊逨VIII年輸注次數(shù)由135.9次 (中位值128.6) 降低至 2.0 次(中位值0.0) （p＜0.0001）。接受valoctocogene roxaparvovec治療1年后，mITT人群（n=132）使用顯色底物(CS)法測(cè)量的平均內(nèi)源性FVIII表達(dá)水平為43.6 (SD 45.3，中位值24.2) IU/dL，該檢測(cè)結(jié)果支持臨床觀察到的出血現(xiàn)象的減少和FVIII輸注率的降低。去年8月，該藥的額BLA慘遭FDA拒絕，F(xiàn)DA拒絕了該藥的
marstacimab（PF-06741086）是一種靶向組織因子途徑抑制物（TFPI）Kunitz域的人單克隆免疫球蛋白IgG1，被開發(fā)作為一種預(yù)防性治療方法，用于預(yù)防或減少重度A型血友病和B型血友病患者出血發(fā)作的頻率。marstacimab有望提供一種改善血液凝固的新方法，已公布的2期研究結(jié)果顯示其有潛力通過皮下注射改善出血控制，并可能消除預(yù)防性因子替代療法的需要，去年10月該藥進(jìn)入三期臨床。
SB-525是一款基于重組AAV6載體的基因療法，其設(shè)計(jì)對(duì)肝 臟特異性啟動(dòng)子、編碼因子VIII的轉(zhuǎn)基因，以及polyA和病毒載體序列都作出了改進(jìn)，不但能夠優(yōu)化載體生產(chǎn)的效率，還提高肝 臟特異性因子VIII蛋白的表達(dá)。2020年6月該藥治療重度A型血友病的1/2期臨床研究Alta取得積極結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：接受3e13 vg/kg劑量giroctocogene fitelparvovec的5名重度A型血友病患者均表現(xiàn)出持續(xù)的VIII因子（FVIII）活性水平，通過顯色測(cè)定（輸注9周后患者體內(nèi)FVIII水平平均值）的中位數(shù)為64.2%，沒有患者出現(xiàn)出血事件或需要注射FVIII。SB-525由Sangamo研發(fā)，2017年輝瑞與Sangamo就該藥達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家全球合作及授權(quán)協(xié)議。
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