200億血友病藍(lán)海，國(guó)產(chǎn)重組凝血因子VIII即將實(shí)現(xiàn)“0”的突破

       血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒(méi)有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。血友病通?？梢苑譃榧仔?、乙型和丙型，其中患病人數(shù)最多的甲型血友病患者是由于凝血因子VIII低水平或缺失所致。

       中國(guó)血友病患者基數(shù)大，潛在市場(chǎng)空間廣闊

       2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，血友病被收錄其中。根據(jù)世界血友病聯(lián)合會(huì)（WFH）公布數(shù)據(jù)，血友病發(fā)病率為0.005%-0.01%，其中甲型血友病占血友病總患病人數(shù)的80%-85%。2019年，中國(guó)血友病患者人數(shù)達(dá)到14萬(wàn)人，按照人口的五年復(fù)合增長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年底，中國(guó)血友病患病人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到14.6萬(wàn)人。

圖1 2015-2030E中國(guó)血友病患病人數(shù)（萬(wàn)人）

數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，世界血友病聯(lián)合會(huì)（WFH）

       預(yù)防治療的推廣將進(jìn)一步擴(kuò)大血友病藥物治療市場(chǎng)規(guī)模

       目前血友病主要采取凝血因子替代療法，該治療方法可以分為按需治療（規(guī)律性替代治療）和預(yù)防治療。按需治療是指于自發(fā)性或非自發(fā)性出血及手術(shù)前后使用凝血因子的治療手段；預(yù)防治療是指按照一定頻率定期補(bǔ)充凝血因子以預(yù)防出血尤其是自發(fā)性出血的治療方案。根據(jù)世界血友病聯(lián)合會(huì)（WorldFederationofHemophilia,WFH）調(diào)查顯示，由于全球凝血因子供應(yīng)緊張以及價(jià)格昂貴導(dǎo)致在全世界只有20%的患者能夠定期獲得治療，美國(guó)有大約70%左右的兒童和成年人堅(jiān)持預(yù)防治療，中國(guó)接受預(yù)防性治療的患者比例僅約2-3%。未來(lái)預(yù)防性治療在中國(guó)進(jìn)一步推廣將未血友病藥物治療市場(chǎng)規(guī)模帶來(lái)進(jìn)一步的擴(kuò)張。

       凝血因子使用至今經(jīng)歷了從第一代血源性凝血因子到第二代重組產(chǎn)品和第三代長(zhǎng)效重組產(chǎn)品的演變和發(fā)展。血源性凝血因子VIII是最早的凝血因子產(chǎn)品，其來(lái)源于血漿的提取，由于血漿的資源屬性，其生產(chǎn)準(zhǔn)入門(mén)檻高，但技術(shù)壁壘要相對(duì)于重組人凝血因子VIII低很多。同時(shí)，血源性凝血因子在使用過(guò)程中具有一定的感染風(fēng)險(xiǎn)。重組人凝血因子的生產(chǎn)模式更接近化學(xué)藥物的生產(chǎn)模式，經(jīng)過(guò)工藝的更迭，已經(jīng)可以完全避免了感染的風(fēng)險(xiǎn)，但其作為外源性物質(zhì)有小概率會(huì)引起免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)。

       目前，我國(guó)市場(chǎng)上治療甲型血友病的藥物仍然以血源性凝血因子VIII和重組凝血因子VIII為主。在很多成熟的市場(chǎng)上，血源性凝血因子已經(jīng)退出市場(chǎng)，完全由重組型產(chǎn)品代替。根據(jù)中國(guó)食品藥品檢定研究院公布數(shù)據(jù)，中國(guó)人凝血因子VIII年簽發(fā)量呈穩(wěn)步增長(zhǎng)，2020年1月-11月批簽發(fā)共183萬(wàn)支（以200IU/支規(guī)格折算）。由于我國(guó)血友病患者基數(shù)較大，人凝血因子VIII供不應(yīng)求，預(yù)計(jì)未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模有望持續(xù)快速增長(zhǎng)。

圖2 2015-2020M11中國(guó)人凝血因子

VIII的批簽發(fā)量（萬(wàn)支）

數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)銀河證券研究院，中國(guó)食品藥品檢定研究院及各所

       根據(jù)國(guó)元證券行業(yè)研究報(bào)告，以小劑量測(cè)算，甲型血友病的年均治療費(fèi)為用（2.74元/IU）14.25萬(wàn)元，伴隨著上述甲型血友病患病人數(shù)的攀升，預(yù)計(jì)2030年，總患病數(shù)治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到176.22億元人民幣。

圖3 2015-2030E中國(guó)甲型血友病總患病數(shù)

治療市場(chǎng)規(guī)模（億元）

數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)元證券《血液制品行業(yè)深度報(bào)告》

       國(guó)產(chǎn)重組凝血因子VIII即將實(shí)現(xiàn)“0”的突破

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)，我國(guó)已經(jīng)獲批上市的凝血因子VIII包括血源性人凝血因子VIII和重組人凝血因子VIII。我國(guó)國(guó)產(chǎn)的凝血因子VIII均為血源性人凝血因子VIII，重組人凝血因子VIII均依靠進(jìn)口供給，暫無(wú)國(guó)產(chǎn)重組人凝血因子VIII獲批上市。

       除上述凝血因子治療藥物外，近十年來(lái)，血友病治療領(lǐng)域開(kāi)始非凝血因子治療藥物的研發(fā)，非凝血因子治療藥物包括艾美賽珠單抗、Anti-TFPI抗體、抗凝血酶抑制劑、Anti-APCserpin等，其中艾美賽珠單抗已在國(guó)內(nèi)獲批用于存在凝血因子VIII抑制物的甲型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）成人和兒童患者的常規(guī)預(yù)防性治療以防止出血或降低出血發(fā)生的頻率。

       截至2021年1月8日，甲型血友病的國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局如下：

表1 國(guó)內(nèi)甲型血友病治療藥物競(jìng)爭(zhēng)格局

數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家藥品審評(píng)中心，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，藥智數(shù)據(jù)（注：1年以上無(wú)進(jìn)展項(xiàng)目未標(biāo)注）

       目前，我國(guó)已批準(zhǔn)上市的重組凝血因子VIII包括Bayer的拜科奇?和科躍奇?、Baxter的百因止?、Pfizer的任捷?和NovoNordisk近期獲批的諾易?，均為進(jìn)口產(chǎn)品。神州細(xì)胞工程和正大天晴所研發(fā)的重組凝血因子VIII也已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)，國(guó)產(chǎn)重組凝血因子VIII即將實(shí)現(xiàn)“0”的突破。另一方面，縱觀(guān)國(guó)際市場(chǎng)和國(guó)內(nèi)市場(chǎng)關(guān)于凝血因子的研發(fā)趨勢(shì)，都逐步轉(zhuǎn)向半衰期更長(zhǎng)、患者依從性更高以及應(yīng)用前景更廣闊的第三代長(zhǎng)效制劑方向發(fā)展。

       值得注意的是，目前，由于國(guó)內(nèi)對(duì)血液制品行業(yè)的嚴(yán)格監(jiān)管，整個(gè)血液制品行業(yè)集中度較高，目前在產(chǎn)血制品企業(yè)共28家，有藥監(jiān)局批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)30家，包括上述表格中的綠十字、華蘭生物、成都蓉生藥業(yè)、上海萊士、山東泰邦、上海生物制品研究所、同路生物、上海新興醫(yī)藥、武漢中原瑞德生物制品、武漢生物制品研究所、山西康寶生物制品、廣東雙林生物制藥、深圳市衛(wèi)光生物制品、南岳生物制藥、四川遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)。其中，上海生物制品研究所、武漢生物制品研究所、成都蓉生藥業(yè)均已被天壇生物控參股，山東泰邦被泰邦生物控參股，廣東雙林生物制藥被ST生化控參股，同路生物被上海萊士控參股，上海新興被中國(guó)醫(yī)藥控參股，綠十字被GREENCROSSHOLD控參股，武漢中原瑞德生物制品被CSLBEHRING控參股，深圳市衛(wèi)光生物制品被衛(wèi)光生物控參股，四川遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)被遠(yuǎn)大集團(tuán)控參股，而南岳生物制藥和山西康寶生物制品暫無(wú)上市公司控股。部分公司已經(jīng)通過(guò)并購(gòu)的方式拓展開(kāi)發(fā)重組凝血因子VIII，未來(lái)的中國(guó)血友病市場(chǎng)將逐步轉(zhuǎn)型成為以重組人凝血因子VIII為主要用藥。

       醫(yī)保政策大力支持，血友病市場(chǎng)未來(lái)可期

       根據(jù)2020年醫(yī)保目錄，人凝血因子VIII被納入醫(yī)保目錄中的甲類(lèi)藥品，重組人凝血因子VIII被納入醫(yī)保目錄中的乙類(lèi)藥品。艾美賽珠單抗暫未被納入醫(yī)保目錄，其在中國(guó)的售價(jià)為270元/mg，目前已上市的規(guī)格為30mg/支，單支價(jià)格為8100元。

       截止2021年1月9日，中國(guó)已上市的甲型血友病的治療藥物凝血因子的最新中標(biāo)價(jià)格如下表所示。

表2 已上市甲型血友病的治療藥物中標(biāo)價(jià)格

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       綜上所述，伴隨著血友病預(yù)防治療在中國(guó)的進(jìn)一步推廣，血友病藍(lán)海市場(chǎng)空間將進(jìn)一步擴(kuò)大，國(guó)產(chǎn)重組凝血因子VIII即將實(shí)現(xiàn)“0”的突破，國(guó)內(nèi)外研發(fā)趨勢(shì)逐步轉(zhuǎn)向技術(shù)含量更高的第三代長(zhǎng)效制劑方向發(fā)展，血友病國(guó)產(chǎn)藥物市場(chǎng)未來(lái)可期。

       參考文獻(xiàn)：

       1.《血友病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2017年版）》

       2.凝血因子專(zhuān)題報(bào)告.超百億血友病藍(lán)海市場(chǎng)，國(guó)產(chǎn)長(zhǎng)效重組凝血因子迎良機(jī).廣證恒生.2018

       3.血液制品行業(yè)深度報(bào)告.手握稀缺玫瑰，春暖含苞待放.國(guó)元證券.2019