歐洲中部時間2021年1月20日下午,獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會建議Merck KGaA(德國默克)終止其Bintrafusp alfa的一線治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) III期臨床試驗(yàn)。
Bintrafusp alfa即為大名鼎鼎的M7824,是一種雙功能的融合蛋白。它同時靶向兩個免疫抑制途徑:TGF-β和抗程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1),它們通常被癌細(xì)胞用于逃避免疫系統(tǒng)。PD-1/PD-L1通路現(xiàn)在已經(jīng)有了很多的研究,此處就不再贅述了。TGF-β是一種有效的抑制免疫的細(xì)胞因子,對多數(shù)免疫細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD4 +、CD8 +細(xì)胞)有作用。TGF- β也刺激免疫抑制調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的分化。TGF-β通過下調(diào)五個細(xì)胞**基因(穿孔素、顆粒酶A/B、Fas配體和干擾素)來調(diào)節(jié)CTL的殺傷作用。TGF-β在TME中的信號傳導(dǎo)與不良預(yù)后有關(guān)。TME中的細(xì)胞分泌的TGF- β可以抑制免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。
TGF-β信號傳導(dǎo)和腫瘤微環(huán)境(圖片:參考文獻(xiàn)4)
M7824由兩個部分構(gòu)成:一端是能夠識別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)(Y),類似于已經(jīng)上市的PD-L1抗體;另一端是可以結(jié)合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白(Trap),可以捕獲TGF-β,從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β的水平。
M7824的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制(圖片:文獻(xiàn)5,6)
輝煌的早期臨床試驗(yàn)
在 2018 年 ASCO 年會上,Merck KGaA公布了 M7824 在NSCLC的臨床數(shù)據(jù),確實(shí)很驚艷。
非小細(xì)胞肺癌:有效率最高達(dá)71.4%
臨床設(shè)計:招募了80例沒有用過PD-1抑制劑的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,其中40例使用500mg劑量,另外40例使用1200mg劑量,2周一次。
臨床數(shù)據(jù):
在1200mg劑量組的40例患者中,M7824的有效率明顯高于PD-1的歷史數(shù)據(jù),顯示出了"升級版PD-1"的潛力,具體如下:
在所有40例患者中,M7824的有效率高達(dá)27.5%,而PD-1一般只有18%;
在PD-L1陽性患者中,M7824的有效率高達(dá)40.7%,而PD-1一般只有18-27%;
在PD-L1高表達(dá)患者中,M7824的有效率高達(dá)71.4%,而PD-1一般只有29-44%。
基于以上優(yōu)異的臨床試驗(yàn)結(jié)果,2019年2月,葛蘭素史克(GSK)以總額高達(dá)37億英鎊與Merck KGaA簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議,授權(quán)引入M7824雙功能融合蛋白免疫療法。
在2020年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)大會上,更新了M7824二線治療晚期NSCLC的3年隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,40例接受1200mg q2w劑量的患者,3年總生存(OS)率達(dá)到23.3%,在PD-L1超高表達(dá)(≥80%)人群中,3年OS率可達(dá)到66.7%。
M7824優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù),一度使其成為轟動業(yè)界的新星。
不過,在近日發(fā)布的M7824 III期研究中(名為INTR PID Lung0037),結(jié)果卻令人失望。
該研究納入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性的PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)晚期NSCLC患者,一線使用M7824或帕博利珠單抗治療。
在回顧該研究的數(shù)據(jù)時,獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(IDMC)于2021年1月19日建議停止該臨床試驗(yàn),因?yàn)樵撗芯坎惶赡苓_(dá)到主要療效終點(diǎn)(根據(jù)https://clinicaltrials.gov,主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期和OS),因此Merck KGaA決定停止該研究。
臨床試驗(yàn)失敗的原因
M7824在肺癌一線的失敗告訴我們,在腫瘤新藥井噴式問世的時代,必須冷靜、客觀看待這些研發(fā)中的藥物。新藥臨床試驗(yàn)是一個成功率很低的活動,藥物從I期臨床試驗(yàn)開始要花很多的精力和資源,因此,臨床試驗(yàn)失敗的成本非常高。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計,臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%, II期的失敗率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于I期和III期??傮w看,從I期到上市,臨床研究的成功率不到10%,其中腫瘤藥的成功率更低。
在不同臨床研究階段,臨床試驗(yàn)失敗的原因有所不同。臨床I期失敗最多的原因是安全性,因有效性失敗的比例不足9%;到臨床II期,失敗最多的原因是有效性,比例達(dá)35%;而到了臨床III期,有效性作為最主要的失敗原因,占比高達(dá)55%。
免疫治療未來之路怎么走?
免疫治療藥物的單藥療效有限,許多PD-1/PD-L1單抗現(xiàn)階段的研發(fā)都采用聯(lián)合增效的策略。比如,在NSCLC一線治療中,免疫+化療、免疫+抗血管生成+化療、免疫+免疫治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案,免疫治療單打獨(dú)斗時代已過。同理,"二代PD-1"聯(lián)合其他方案治療是否能取得療效新高,值得期待。
綜上,盡管M7824的這項(xiàng)研究并不順利,但一線肺癌失敗不等于這個產(chǎn)品就不能上市了,在TGF-β靶點(diǎn)更關(guān)鍵、且標(biāo)準(zhǔn)療法不是帕博利珠單抗的腫瘤治療中還可能有一席之地。新藥研發(fā)不易,最后還是希望 M7824能在其他瘤種中打個翻身仗。
參考來源:
1.Chen W, Ten Dijke P. Immunoregulation by members of the TGFβ superfamily. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 25;16(12):723-740. doi: 10.1038/nri.2016.112. PMID: 27885276.
2.Batlle E, Massagué J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024. PMID: 30995507; PMCID: PMC7507121.
3.Thomas DA, Massagué J. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. Cancer Cell. 2005 Nov;8(5):369-80. doi: 10.1016/j.ccr.2005.10.012. PMID: 16286245.
4.Huynh LK, Hipolito CJ, Ten Dijke P. A Perspective on the Development of TGF-β Inhibitors for Cancer Treatment. Biomolecules. 2019 Nov 17;9(11):743. doi: 10.3390/biom9110743. PMID: 31744193; PMCID: PMC6921009.
5.https://www.merckgroup.com/en/news/m7824-2019-02-05.html.
6.Byoung Chul Cho et al 2020 ASCO abs 9558.
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