一場新冠肺炎疫情席卷全球，嚴重干擾了人類的生產(chǎn)生活，不管如何限制社交、封鎖城市，病毒總是能夠逃過人類的嚴防死守，在人群中繼續(xù)傳播。因此，新冠**的大規(guī)模接種，成了大家對抗疫情的最后希望。目前，多國已經(jīng)開啟大規(guī)模**接種，中國國藥、英國阿斯利康、美國輝瑞等幾家公司的**成了目前全球新冠**接種的主流選擇。
2020年11月9日，輝瑞公司曾表示研制的新冠**具有90%的有效性，這讓很多國家選擇了它。目前在歐盟、新加坡、韓國等地已經(jīng)開打。然而就在這個關鍵時刻，英國醫(yī)學雜志BMJ編輯Peter Doshi在BMJ "Opinion專欄"發(fā)文，對輝瑞和Moderna**的有效性提出質(zhì)疑，認為這些**的保護率可能被高估，并且指出輝瑞**的真實有效性可能只有29%。
文章一出，立刻引起軒然大波，今天我們從文章所提的幾個問題來看一下質(zhì)疑是否真的合理。
對輝瑞統(tǒng)計方法的質(zhì)疑
在輝瑞的53頁數(shù)據(jù)報告中，8人在**接種組感染SARS-CoV-2，162人在安慰劑組感染SARS-CoV-2，這170人均是PCR核酸檢測確認感染的。這是計算有效率的基礎數(shù)據(jù)。
文章提出的第一個關注點，主要集中在"疑似患者"，即出現(xiàn)了新冠癥狀但PCR結果陰性的受試者，共3410例，其中**組有1594例，安慰劑組有1816例。輝瑞在報告和論文中排除了這3410例疑似患者，按照170例PCR陽性的新冠確診病例計算（**組8例，安慰劑組162例）。
這也成了Peter Doshi質(zhì)疑的焦點，他認為疑似病例數(shù)比確診病例數(shù)多出20倍，是一個不可忽略的數(shù)量，不能因為PCR檢測結果陰性就忽視這些病例。對此Peter Doshi提出了兩種假設：
一、無論PCR檢測與否，凡是有癥狀的都應計算為病人，那么**的保護率只有19%，即((162+1816)-(8+1594) / (162+1816) = (1978-1602)/1978 = 376/1978 = 19.01%。當然，不是所有的疑似病例都是新冠感染，**的保護率應該高于19%。
二、再進一步細分，去掉**接種后7天內(nèi)發(fā)生的病例（**組409人，安慰劑組287人，這部分人由于**尚未發(fā)揮作用以及接種**副反應可以引起類似的副反應導致），其**保護率才為29%。
Doshi的邏輯合理嗎？
Doshi的邏輯很簡單，他認為雖然3410人PCR陰性，但因為有不適癥狀，因此應該把這些人也算SARS-CoV-2感染者。但這個邏輯其實非?；闹?。PCR檢測病毒核酸是一種極高靈敏度的方法。截止到目前疫情已經(jīng)出現(xiàn)一年，PCR核酸（NC）檢測的靈敏度高達98.6%。所以我們經(jīng)常能見到無癥狀感染，但PCR陽性；卻很難見到有癥狀但是PCR始終陰性的患者。
Doshi的論證基于PCR假陰性率（170+3410）/3410=95.2%，這顯然是不成立的。另外，如果**保護力只有19-29%（遠低于**需要達到的50%），F(xiàn)DA成員組的專家也不可能推薦該**通過。
輝瑞**功效分析中排除的371例患者
Doshi第二個關注點是，美國FDA對輝瑞**評審表中一個細節(jié)令人無法解釋，即有371例志愿者因"第2針注射后第7天或7天內(nèi)與臨床研究方案出現(xiàn)重大偏差"被排除在了保護效力的計算之外，其中**組 311 例，安慰劑組 60 例。
Doshi認為，輝瑞沒有對"重要的方案偏差"給出詳細說明，而排除的 371 例在**組和安慰劑組之間的分布十分不均，**組甚至要高出 5 倍。
Doshi質(zhì)問：在輝瑞的研究中，這些"與臨床研究方案偏差"具體指的是什么？為什么在**組中有比安慰劑組中5倍以上的參與者被排除在統(tǒng)計分析外？
根據(jù) FDA 的以往文件，方案偏差（protocol deviations）指的是，對于研究設計或試驗流程的任何變化、分散或偏離。而重要的方案偏差（important protocol deviation）則意味著，這些偏差可能會顯著影響研究數(shù)據(jù)的完整性、準確性或可靠性，也可能顯著影響受試者的權利、安全或健康。
舉例來說，受試者不再符合入選標準、研究人員沒有收集到必要的數(shù)據(jù)……這些偏差都屬于"重要的方案偏差"，都可能對試驗的科學價值帶來損害。
而在輝瑞**的試驗設計中同樣提到，在整個試驗過程中，如果受試者不再完全符合入組標準，或符合一項及以上的排除標準，就會被即刻排除。
因此，"重要方案偏差"和**之間可能并不存在相關性，排除人數(shù)在不同組之間的分布不均也很有可能屬于隨機事件。
盲法是否實際有效？
Doshi的第三個關注點在于，止痛藥和退燒藥的使用。
Doshi認為，很多受試者在打了**（或安慰劑）之后使用了退熱、止疼藥，輝瑞試驗里**組使用退熱、止疼藥的人數(shù)是安慰劑對照組的3-4倍。在**組和對照組使用止疼藥人數(shù)上的巨大差別，會使得盲法實際上遭到破壞。當研究者和受試者知道分組情況時，兩組病人就可能做出不同的行為和接受不同的"待遇"，從而引入偏倚。研究顯示，盲法的失敗平均可高估療效40%左右。
理論上來說，為了維護試驗的雙盲設計，輝瑞可以使用一條非編碼抗原的隨機 mRNA 序列，依照和**相同的制備工藝，制作成為對照組的"安慰劑"。但是，這種設想僅限于理論層面，現(xiàn)實中的執(zhí)行還有很多問題。
在文章權威性方面，這篇文章發(fā)表于https://blogs.bmj.com/bmj/，這是BMJ國際讀者、作者和編輯團體的評論和意見的網(wǎng)站。也就是說，它僅僅是BMJ網(wǎng)站編輯關于各項報告數(shù)據(jù)所發(fā)表的評論文章，并不是正式的期刊研究。因此，這篇文章不能代表BMJ觀點。
最后，回到**本身。疫情爆發(fā)后，全世界多個國家的機構開展了一場**競賽。很多機構都選用了曾經(jīng)已經(jīng)取得成功的成熟技術，如滅活**、重組蛋白**、腺病毒載體**等。其中滅活**最大的缺點就是產(chǎn)能不足且免疫時間短，也無法對抗病毒的變異，這決定了滅活**大概率不是最終解決方案。
mRNA**是一種比較新的技術，人類雖然已經(jīng)研究了幾十年，但在輝瑞和biotech合作研發(fā)的新冠**上市之前，從來沒有一款mRNA**面世，這足以證明研制mRNA**的困難程度，遠不是早已有成熟技術的滅活**、重組蛋白**或者腺病毒載體**能比。
很多人對基于mRNA技術的**存有質(zhì)疑，目前看來mRNA**總體比較安全，這種**的不良事件和傳統(tǒng)**相當。曾有報道提出，有4名志愿者在接受**注射后出現(xiàn)了貝爾氏麻痹癥（即"面癱"），但目前沒有明確證據(jù)支持其與**相關。
因此，我們對mRNA**應該持有開放和鼓勵的態(tài)度，否則十分不利于該**的接種推廣。
參考來源：
1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW Jr, Hammitt LL, Türeci ?, Nell H, Schaefer A, ?nal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, ?ahin U, Jansen KU, Gruber WC; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615.
2. https://blogs.bmj.com/bmj/2020/11/26/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-lets-be-cautious-and-first-see-the-full-data/.
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