乳腺癌治療常用藥物大盤點

       乳腺癌是女性常見腫瘤，近年來發(fā)病率持續(xù)上升。乳腺癌的分型有兩大類方法，一類是病理分型，二類是分子分型。其中分子分型是指對乳腺癌進(jìn)行基因和蛋白水平檢測，根據(jù)基因突變和蛋白表達(dá)的特性來進(jìn)行分組。

       乳腺癌的分子分型不止一種系統(tǒng)，經(jīng)典的是通過癌細(xì)胞是否表達(dá)ER（雌激素受體），PR（孕激素受體）和HER2三種蛋白來分類。根絕它們的陽性和陰性，形成了不同的組合，也帶來了不同的乳腺癌亞型：

       1. HER2陽性乳腺癌：ER陰性，PR陰性，但HER2陽性（ER-PR-HER2+）；

       2. 激素受體陽性乳腺癌：ER陽性或PR陽性，HER2陰性（ER+PR+HER2-）；

       3. 三陰性乳腺癌：ER陰性，PR陰性，HER2陰性（ER-PR-HER2-）。

       這些不同類型的乳腺癌，無論從治療方法，還是預(yù)后都是非常不同的。筆者對三類乳腺癌的常規(guī)治療藥物進(jìn)行了匯總，希望能幫助到大家。

       HER2陽性乳腺癌占大概20%。這種亞型的乳腺癌過量表達(dá)癌蛋白HER2。這類癌癥比上一種生長更快，也更容易轉(zhuǎn)移，不過其靶向藥物比較多，效果也不錯，具體如下：

       單克隆抗體

       曲妥珠單抗：是全球 首 個針對HER-2人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅳ區(qū)域特異性結(jié)合，抑制HER2受體活化。

       靶點/作用機(jī)制：HER2

       適應(yīng)證：早/晚期HER2陽性乳腺癌的輔助、新輔助治療

       帕妥珠單抗：是第2個針對HER-2靶標(biāo)的重組人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅱ區(qū)域特異性結(jié)合，抑制HER2受體活化。

       靶點/作用機(jī)制:HER2

       適應(yīng)證：聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于輔助治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HER2陽性早期乳腺癌患者

       抗體-藥物偶聯(lián)物

       T-DM1：是曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦辛DM1偶連在一起的一種新型HER-2靶向治療藥物。

       靶點/作用機(jī)制：HER2

       適應(yīng)證: 用于新輔助雙靶治療未達(dá)到病理完全緩解的 HER-2 陽性早期乳腺癌的輔助治療，以及曲妥珠單抗解救治療出現(xiàn)進(jìn)展的晚期乳腺癌的進(jìn)一步治療。

       酪氨酸激酶抑制劑

       拉帕替尼：是喹唑啉衍生物，一種口服新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和HER-2兩個靶點。

       靶點/作用機(jī)制：HER2

       適應(yīng)證：用于曾接受過化療和曲妥珠單抗治療的HER-2過表達(dá)患者的二線治療。

       吡咯替尼：中國自主研發(fā)的不可逆TKI，能與細(xì)胞內(nèi) HER-1、HER-2 和 HER-4 激酶區(qū)的 ATP 位點共價結(jié)合，阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞生長。

       靶點：HER2

       適應(yīng)證：既往未接受或接受曲妥珠單抗治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者。

       激素受體陽性乳腺癌是最常見的一類，它占乳腺癌中大概60%~70%，而且也是發(fā)展最緩慢的一種亞型。對于它的治療主要是手術(shù)+化療+內(nèi)分泌治療。因為這類乳腺癌的生長離不開激素，因此通過藥物抑制體內(nèi)雌激素活性，通常能很好地抑制癌癥生長。最常用的藥物有：

       雌激素受體拮抗劑：三苯氧胺

       又名他莫昔芬（Tamoxifen），是雌激素受體拮抗劑的代表性 藥物，對絕經(jīng)前后患者均有效。

       靶點/作用機(jī)制：三苯氧胺與雌二醇競爭胞內(nèi)雌激素受體，與受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物并轉(zhuǎn)運于核內(nèi)，使胞內(nèi)雌激素受體被耗竭，阻斷雌二醇體內(nèi)吸收，從而抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長。

       適應(yīng)證：雌激素受體陽性乳腺癌患者

       芳香化酶抑制劑：來曲唑，阿那曲唑，依西美坦

       靶點/作用機(jī)制：芳香化酶在人體內(nèi)，能夠催化雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，是絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的主要來源。芳香化酶抑制劑可以抑制芳香化酶的功能，減少轉(zhuǎn)化而來的雌激素，進(jìn)一步降低血液中的雌激素水平。

       適應(yīng)證：絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

       三陰性乳腺癌（TNBC）是指ER、孕激素受體（PR）和HER2均為陰性的一種特殊類型乳腺癌，約占乳腺癌患者總數(shù)的15%。與其他亞型的乳腺癌相比，其復(fù)發(fā)死亡快，預(yù)后差，具有地域性，逐漸呈現(xiàn)年輕化。

       由于缺乏特異性的靶點，所以內(nèi)分泌治療和HER2抗體治療等靶向治療策略在TNBC治療中難以實現(xiàn)，細(xì)胞**化療仍然占主導(dǎo)地位。蒽環(huán)類、紫杉類化療藥物聯(lián)合或序貫是目前TNBC的主流方案。

       另外，還有一類攜帶BRCA胚系突變的乳腺癌，約占5%，多見于有乳腺癌家族史、年輕女性、三陰性乳腺癌患者以及有BRCA始祖突變的特定族群，具有BRCA1突變的患者易患三陰性乳腺癌，而具有BRCA2突變的患者易患表達(dá)雌激素受體的腫瘤。PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑是治療這類乳腺癌的有效藥物。

       目前，有兩種PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）和他拉唑帕尼（Talazoparib）在多個國家被批準(zhǔn)用于治療攜帶胚系BRCA1/2突變、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       奧拉帕尼

       靶點/作用機(jī)制：通過形成不能被精確修復(fù)的雙鏈DNA斷裂（其導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞死亡的破壞）而在BRCA1/2缺陷型腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)合成致死性。

       適應(yīng)證：之前至少接受過3線化療的有胚系BRCA1/2突變、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       他拉唑帕尼

       靶點/作用機(jī)制：通過阻斷PARP酶活性和在DNA損傷部位捕獲PARP而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

       適應(yīng)證：用于治療BRCA突變、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者。

       以上就是各類型乳腺癌在臨床治療過程中的常用藥物，腫瘤的治療過程是充滿坎坷的，但隨著研究的不斷深入，新藥的不斷上市，乳腺癌的治療必將逐步實現(xiàn)個體化，精準(zhǔn)化，終有一天腫瘤將變成慢性病。

       參考來源：

       1. CHOONG GM, CULLEN GD, O'SULLIVAN CC, et al. Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer. CA Cancer J Clin 2020 Aug 19. DOI：10.3322/caac.21634 PMID：32813307

       2. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Sep 20:JCO2002514. doi: 10.1200/JCO.20.02514. Epub ahead of print. PMID: 32954927.

       3. WANG X, WANG S S, HUANG H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020. [Epub ahead of print]

       4. LIU M C, HILLMAN D W, FRITH A E, et al. Randomized phase III trial of eribulin (E) versus standard weekly paclitaxel (P) as first- or second-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl):1016-1016.