年終壓軸腫瘤大會(huì)——ESMO Asia 2020重磅研究匯總（下）

      2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲峰會(huì)（ESMO Asia 2020）虛擬大會(huì)于近日落下帷幕，作為年終壓軸腫瘤大會(huì)，眾多經(jīng)典研究的最新進(jìn)展再次亮相，并帶來(lái)了一些全新臨床研究結(jié)果。上一篇我們介紹了肺乳領(lǐng)域重磅研究進(jìn)展，這篇文章筆者繼續(xù)為大家梳理消化道和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的研究進(jìn)展。

       拓益大樣本回顧性研究，三聯(lián)方案創(chuàng)造晚期肝癌療效新高度

       今年ESMO-ASIA會(huì)議上公布了來(lái)自中山大學(xué)腫瘤防治中心石明教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果，研究旨在評(píng)估HAIC＋特瑞普利單抗＋侖伐替尼三聯(lián)方案對(duì)比侖伐替尼治療晚期肝癌的療效和安全性，該研究入選為e-poster，數(shù)據(jù)驚艷。

       這是一項(xiàng)回顧性研究，研究對(duì)象包括單獨(dú)接受侖伐替尼（每天8 mg [≤60kg]或12mg [> 60kg]或侖伐替尼，特瑞普利單抗和HAIC治療的患者，研究終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）和治療相關(guān)不良事件（TRAE）。

       研究共納入157名患者，研究結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組顯示更長(zhǎng)的PFS（11.1 vs 5.1個(gè)月，p <0.001），更長(zhǎng)的OS（未達(dá)到vs 11個(gè)月，p <0.001）。

       三聯(lián)治療組有更高的DCR（RECIST或mRECIST：90.1％vs 72.1％，p = 0.005），更高的ORR（RECIST：59.2％vs 9.3％，p <0.001；mRECIST：67.6％vs 16.3％，p <0.001）。此外，三聯(lián)治療組中有14.1％的患者通過(guò)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)獲得了完全緩解。

       三聯(lián)治療組比侖伐替尼組更常見(jiàn)的3/4級(jí)TRAE包括中性粒細(xì)胞減少癥（8.5％vs 1.2％），血小板減少癥（5.6％vs 0）和惡心（5.6％vs 0）。研究者們認(rèn)為，一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者時(shí)，特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和HAIC三聯(lián)方案與侖伐替尼單藥方案相比可改善晚期肝細(xì)胞癌患者的生存，且**可接受。

       Nab-紫杉醇聯(lián)合卡培他濱作為膽道癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的一線治療

       基于吉西他濱和基于氟嘧啶的方案在II期試驗(yàn)中顯示出活性，Nab-紫杉醇聯(lián)合吉西他濱被發(fā)現(xiàn)耐受性良好，可以被認(rèn)為是目前治療晚期膽道癌的替代方案。研究共納入18例患者，接受Nab-紫杉醇（125mg/m 2，d1，q14d）加卡培他濱（2g/m 2，bid，d1-7；q14d）直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的**。主要終點(diǎn)是ORR。次要終點(diǎn)是PFS，OS和安全性。

       15例患者的療效可以評(píng)估。ORR和DCR分別為26.7％和80％。中位隨訪時(shí)間為8.3個(gè)月（范圍為4.3-13.6個(gè)月），中位PFS為6.2個(gè)月（95％CI為3.1-NR個(gè)月），中位OS未達(dá)到。常見(jiàn)的不良事件大多數(shù)是1/2級(jí)，包括：白細(xì)胞減少癥7（38.9％），神經(jīng)**5（27.8％），ALT增加3（16.7％），AST增加3（16.7％），血液膽紅素增加1（5.6％）。可以看出，Nab-紫杉醇加卡培他濱作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性膽道癌的一線治療方法，具有臨床意義的療效和良好的安全性。

       TAS102聯(lián)合雷莫蘆單抗

       TAS102（trifluridine/tipiracil）是一種以三氟吡啶為基礎(chǔ)的核苷類似物，結(jié)合三氟尿苷的抗腫瘤活性與替吡嘧啶的胸苷磷酸化酶抑制活性，防止三氟尿嘧啶降解的片劑。在一項(xiàng)III期研究中，TAS102改善了經(jīng)治進(jìn)展期胃癌(AGC)患者的總生存率?？筕EGFR2抗體雷莫蘆單抗在經(jīng)治的AGC患者中也顯示出生存益處。此次ESMO ASIA年會(huì)上報(bào)告了TAS102聯(lián)合雷莫蘆單抗在AGC經(jīng)治患者中的療效和安全性。

       該研究是一項(xiàng)開(kāi)放性、單臂、兩個(gè)隊(duì)列的II期研究。納入經(jīng)病理證實(shí)不可切除的AGC或胃食管連接處腺癌患者。隊(duì)列A包括以前接受過(guò)一線化療但沒(méi)有使用雷莫蘆單抗的患者，隊(duì)列B包括以前接受過(guò)雷莫蘆單抗在內(nèi)的2-4個(gè)化療方案的患者。主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的DCR。次要終點(diǎn)包括ORR、PFS、治療失敗時(shí)間、ECOG PS惡化時(shí)間和安全性。

       從2019年4月至10月，該研究在日本共招募了64例患者，隊(duì)列A 33例，隊(duì)列B 31例。隊(duì)列A和隊(duì)列B的DCR分別為84.8%(95% CI，68.1-94.9)和77.4%(95%CI 58.9-90.4)，ORR分別為9.1%和16.1%，中位PFS分別為5.9個(gè)月和5.3個(gè)月。

       隊(duì)列A和隊(duì)列B常見(jiàn)的3級(jí)以上AEs包括中性粒細(xì)胞減少(81.8%和74.2%)、白細(xì)胞減少(24.2%和22.6%)、血小板減少(24.2%和12.9%)、貧血(18.2%和19.4%)和食欲下降(12.1%和3.2%)。沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。

       TAS102聯(lián)合雷莫蘆單抗在既往接受或未接受雷莫蘆單抗治療的AGC患者中顯示出臨床活性和可接受的安全性。

       AMG 510聚焦KRAS p.G12C突變

       KRAS突變通常與靶向治療的耐藥性和不良預(yù)后相關(guān)。KRAS p.G12C突變發(fā)生于1%~3%胃腸道腫瘤中。AMG 510（Sotorasib）是一種小分子抑制劑，可選擇性且不可逆地靶向KRAS p.G12C。此前，AMG 510在I期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和初步療效，該試驗(yàn)包含了攜帶KRAS p.G12C的晚期實(shí)體腫瘤患者，在本次ESMO ASIA年會(huì)上，研究者更新了結(jié)直腸癌(CRC)或其他胃腸道腫瘤患者的數(shù)據(jù)。

       CodeBreak 100研究是一項(xiàng)I期、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，研究納入18歲以上組織學(xué)證實(shí)局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者且分子檢測(cè)攜帶有KRAS p.G12C突變及ECOG評(píng)分0-2的患者。所有患者每天口服AMG 510（180、360、720和960 mg）一次，每個(gè)治療周期為21天。主要終點(diǎn)是安全性，次要終點(diǎn)包括根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR和DCR。

       截至2020年1月8日，共納入59例經(jīng)治KRAS G12C患者，其中CRC42例，其他胃腸道腫瘤17例。中位隨訪時(shí)間7.7(1.2~15.9)個(gè)月。死亡17例(28.8%)，16例(27.1%）仍在接受治療。28例(47.5%)接受治療≥3個(gè)月，10例(16.9%）接受治療≥6個(gè)月。

       TRAEs為27例(45.8%)，多為1/2級(jí)。3例(5.1%)患者TRAEs為3級(jí)，包括腹瀉(3.4%)和貧血(1.7%)。沒(méi)有報(bào)道劑量限制性**，致命/等級(jí)> 3的TRAE或?qū)е峦Ｋ幍腡RAE。

       42例CRC患者均接受了≥7周是隨訪，均可評(píng)價(jià)療效，ORR和DCR分別為7.1%和76.2%。當(dāng)劑量為960 mg時(shí)，ORR和DCR分別為12.0%(3/25)和80.0%(20/25)。17例其他胃腸道腫瘤中15例可評(píng)價(jià)：1例確診為PR(闌尾)，9例穩(wěn)定(胰 腺6例，闌尾2例，膽管1例)，5例進(jìn)展性疾病(胰 腺癌6例，闌尾癌2例，膽管癌1例)。3例病情穩(wěn)定的胰 腺癌患者與基線相比，腫瘤負(fù)荷分別降低了28.0%、28.9%和31.6%。

       在既往接受過(guò)治療的KRAS p.G12C突變胃腸道癌癥患者中，AMG510耐受性良好，大多數(shù)患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制。研究正在進(jìn)行中。

       帕博利珠單抗+阿昔替尼（pembro+axi）對(duì)比舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）的KEYNOTE-426研究東亞患者結(jié)果

       KEYNOTE-426是一項(xiàng)全球、非盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效和安全性。2019年ASCO大會(huì)報(bào)道了隨訪1年的數(shù)據(jù)，pembro+axi可顯著改善患者OS（NR vs NR，HR=0.53；1年OS率：89.9% vs 78.3%）和PFS（15.1 vs 11.1個(gè)月，HR=0.69）。本次ESMO ASIA大會(huì)報(bào)道了東亞人群隨訪2年數(shù)據(jù)。

       共有130例東亞患者入組試驗(yàn)（pembro+axi組62例），pembro+axi和sunitinib組的中位OS均未達(dá)到（HR=0.71；24個(gè)月OS率：77.4% vs 67.6%）；中位PFS分別為18.0個(gè)月和10.0個(gè)月（HR=0.59；24個(gè)月PFS率：33.7% vs 18.7%）；ORR分別為64.5%和44.1%；分別有43例（69.4%）和50例（74.6%）患者出現(xiàn)3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件。

       轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的帕博利珠單抗聯(lián)合治療：Ib/II期KEYNOTE-365研究的A-C隊(duì)列

       KEYNOTE-365是一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ib/II期傘式研究，分別探索了帕博利珠單抗+奧拉帕利（隊(duì)列A）、帕博利珠單抗+多西他賽+潑尼松（隊(duì)列B）、帕博利珠單抗+恩雜盧胺（隊(duì)列C）、帕博利珠單抗+阿比特龍+潑尼松（隊(duì)列D）在mCRPC患者中的療效和安全性。主要終點(diǎn)為PSA緩解率（PSA下降≥50%）。

       截止2019年6月24日，隊(duì)列A、B、C分別有84例、104例、102例患者結(jié)束治療，PSA緩解率分別為9%、28%和22%；ORR分別為8%、18%、12%；rPFS分別為4.3、8.3、6.1個(gè)月，中位OS分別為14.4、20.4、20.4個(gè)月；3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率分別為35%、40%、39%；分別有2例（1例心肌梗死，1例原因不明），2例（肺炎），1例（原因不明）死于TRAEs。

       阿替利珠單抗在不適合鉑類MIBC（浸潤(rùn)性膀胱癌）患者中的新輔助治療：最終分析

       ABACUS是一項(xiàng)II期單臂研究，旨在評(píng)估阿替利珠單抗用于不適合鉑類MIBC患者新輔助治療（術(shù)前2個(gè)周期，1200mg每3周）的療效和安全性。截至2020年7月10日，95例患者中共有91例接受術(shù)前治療。8例患者未行膀胱切除術(shù)（只有1例是由于疾病進(jìn)展）。

       結(jié)果顯示，pCR率為31%（27/88）達(dá)到研究的主要終點(diǎn)；PD-L1陽(yáng)性人群的pCR率為37%（13/35）。88例根治性膀胱切除術(shù)患者的24個(gè)月RFS率和OS率分別為77%和82%，中位RFS和OS均未到達(dá)。沒(méi)有新的安全信號(hào)或嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥。OS與高CD39/CD8水平、高PD-L1表達(dá)和低成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）相關(guān)。

       參考來(lái)源：

       1.Efficacy, safety, and quality of life (QoL) with futibatinib in patients (pts) with intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harboring FGFR2 fusions/rearrangements: FOENIX-CCA2 .

       2.A phase II study of trifluridine/tipiracil and ramucirumab in patients with unresectable advanced or recurrent gastric cancer.AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRAS(G12C), for patients (pts) with advanced gastrointestinal (GI) cancers: Results from the CodeBreaK100 phase I trial .

       3.Pembrolizumab plus axitinib (pembro+axi) vs sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) outcomes of the KEYNOTE-426 study in patients from eastern Asia.

       4.Pembrolizumab (pembro) combination therapies in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Cohorts A-C of the phase Ib/II KEYNOTE-365 study.

       5.A phase II study investigating neoadjuvant atezolizumab in cisplatin-ineligible patients with muscle-invasive bladder cancer: Final analysis.