年終壓軸腫瘤大會——ESMO Asia 2020重磅研究匯總（上）

       2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲峰會（ESMO Asia 2020）虛擬大會于近日落下帷幕，作為年終壓軸大會，眾多經(jīng)典研究的新進展再次亮相，并帶來了一些全新臨床研究結(jié)果。為了方便大家學(xué)習(xí)，筆者特梳理了其中的重磅研究進展，將分為上下兩篇進行介紹，本篇文章為大家?guī)淼氖欠稳轭I(lǐng)域的重磅研究盤點。

       肺癌

       GEMSTONE-302研究：PFS/OS均獲益，首個國產(chǎn)PDL1單抗舒格利單抗聯(lián)合鉑類化療一線治療晚期NSCLC III期研究數(shù)據(jù)公布

       GEMSTONE-302研究旨在評估舒格利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療，在未經(jīng)一線治療的、IV期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究納入480例初治IV期NSCLC（包含鱗狀和非鱗狀），2:1隨機分為舒格利單抗+化療（n=320）和安慰劑聯(lián)合化療組（n=160）。兩組基線特征平衡。主要終點為研究者評估的PFS。

       結(jié)果顯示：（1）截至2020年6月8日，479例患者進入期中分析，數(shù)據(jù)顯示，舒格利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療，研究者評估的中位PFS為7.8個月vs4.9個月，風(fēng)險比HR=0.5 (95% CI: 0.39, 0.64)，p<0.0001；BICR評估的中位PFS為8.9個月vs 4.9個月，風(fēng)險比HR=0.54（95%CI:0.41,0.70）, p<0.0001。顯著延長患者的PFS，達到了研究的主要終點。

       舒格利單抗聯(lián)合化療的客觀緩解率高于安慰劑聯(lián)合化療組：61.4% vs 39.2%，p<0.0001，且療效持續(xù)時間（DoR）相較安慰劑聯(lián)合化療組更持久：9.69個月vs 3.68個月；OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但舒格利單抗聯(lián)合組較安慰劑聯(lián)合組已顯現(xiàn)總生存獲益（HR=0.66，p=0.0338），對照組化療中位OS 14.75個月，符合臨床實際情況。

       舒格利單抗聯(lián)合化療的安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

       ADAURA研究：奧希替尼可使CNS疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低82%

       中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)在NSCLC中很常見，并且是不良預(yù)后因素。在切除EGFR突變NSCLC患者中，包括CNS在內(nèi)的復(fù)發(fā)部位是治療決策的關(guān)鍵考慮因素。既往研究顯示，奧希替尼在CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者中顯示出一定療效。既往結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS）顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達到和20.4個月（P＜0.0001，HR=0.17），研究達到了主要終點。本次ESMO ASIA大會公布了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)模式的探索性分析結(jié)果。

       入組患者按1：1比例隨機分配接受奧希替尼或安慰劑治療，指導(dǎo)疾病復(fù)發(fā)或停止治療，最多3年。復(fù)發(fā)模式和CNS DFS為探索性分析終點。術(shù)前或入院時，需進行MRI / CT腦部掃描（基線），無癥狀時不需要檢測。復(fù)發(fā)分層因素包括局部/區(qū)域轉(zhuǎn)移和/或遠處轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)截止日期為2020年1月17日。

       共納入682例患者，奧希替尼組和安慰劑組分別有339例和343例患者。與安慰劑組相比，奧希替尼組的復(fù)發(fā)事件更少。中位隨訪22個月時，共45例患者發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移，奧希替尼組和安慰劑組分別有6例和39例。奧希替尼組和安慰劑組12個月時CNS復(fù)發(fā)率分別為＜1%和7%。中位CNS 無病生存期（DFS）分別為未達到和48.2個月（HR=0.18，P<0.0001）。

       結(jié)果顯示，奧希替尼組顯示出有臨床意義的CNS DFS改善，CNS疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低82%。研究結(jié)果進一步證實奧希替尼可降低可切除EGFR突變NSCLC患者CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險。

       首個CIK細胞免疫治療臨床研究，療效顯著！

       目前，細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）治療肺癌尚無多中心臨床研究。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院劉亮教授團隊開展了一項多中心、隨機對照研究，旨在評估CIK細胞免疫療法聯(lián)合化療在初治ⅢB/Ⅳ期鱗狀NSCLC患者中的療效。

       這是一項II期研究，共納入90例患者，隨機分配接受CIK細胞免疫治療+吉西他濱+順鉑或吉西他濱+順鉑。主要終點為PFS，次要終點為OS。

       中位隨訪29.3個月時，CIK+化療組和化療組的中位PFS分別為8.7個月和4.0個月（HR=0.26，P < 0.001），中位OS分別為21個月和10.3個月（HR=0.22，P <0.001），兩組的ORR分別為62.2% 和31.1%（P <0 .001）。3級及以上不良事件分別為33.3%和42.2%。

       研究數(shù)據(jù)顯示，CIK細胞免疫治療加入化療可顯著改善初治晚期鱗狀NSCLC患者的PFS和OS。

       EMPOWER-Lung 1 研究：一線免疫單藥治療有望成PD-L1高表達NSCLC患者新選擇

       EMPOWER-Lung 1 是一項多中心、開放標簽、全球III期研究，旨在評估PD-1抑制劑cemiplimab用于PD-L1≥50%（腫瘤細胞）初治IIIBIIICIV期鱗狀或非鱗狀NSCLC的療效和安全性。

       入組患者隨機分配接受cemiplimab（350 mg Q3W IV）或研究者選擇的化療。允許化療組交叉至cemiplimab組。主要終點為BICR 評估的OS和PFS。在意向治療人群（ITT）和PD-L1 ≥50% ITT人群中進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)截止日期為2020年3月1日。

       cemiplimab組和安慰劑組分別納入356例和354例患者。中位隨訪13.1個月時，在ITT人群中，cemiplimab組和安慰劑組的中位OS分別為22.1個月和14.3個月（HR= 0.68，P=0.002），兩組的中位PFS分別為6.2個月和5.6個月（HR=0.59，P<0.0001）。

       PD-L1 ≥50% ITT人群中，中位隨訪10.8個月時，cemiplimab組和安慰劑組的中位OS分別為未達到和14.2個月（HR=0.57, P=0.0002），兩組的中位PFS分別為8.2個月和5.7個月（HR=0.54，P<0.0001）。交叉治療至cemiplimab組比率為73.9%。ITT人群中，cemiplimab組和安慰劑組的ORR分別為36.5%和20.6%，且cemiplimab組的中位緩解持續(xù)時間更長（21.0 個月和6.0個月），3級及以上不良事件發(fā)生率更低（37.2% vs 48.5%）

       研究顯示，雖然交叉率很高，一線cemiplimab治療仍可顯著改善PD-L1 ≥50%晚期NSCLC患者OS和PFS。Cemiplimab為這類患者提供了新的治療選擇。

       Tepotinib亞洲亞組數(shù)據(jù)出爐，DCR達81.6%

       Tepotinib是一種高選擇性、潛在的MET抑制劑，在MET 14外顯子跳躍突變晚期NSCLC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性。已在日本獲批上市，II期VISION研究中，IRC評估的ORR為44.5-47.4%，研究者評估的ORR為54.7-58.3%，患者幾乎都在6周內(nèi)開始應(yīng)答。本次ESMO ASIA大會公布了亞洲亞組患者研究結(jié)果。

       研究納入經(jīng)液體活檢或組織活檢檢測確認的EGRF/ALK突變陰性、MET外顯子跳躍突變晚期NSCLC患者。入組患者接受tepotinib（500 mg QD）治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的**或退出。主要終點為IRC評估的ORR，次要終點包括研究者評估的ORR、DOR、PFS和安全性。

       2020年1月1日數(shù)據(jù)截止時，38例亞洲患者可評估療效，32%為女性，39%為非吸煙者，32%患者為初治患者。亞洲患者的療效數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)一致，IRC 評估的ORR為47.4%，研究者評估的ORR為60.5%，IRC 評估的DCR為68.4%，研究者評估的DCR為81.6%，中位PFS未成熟，但已達到11個月。最常見的不良事件（任何原因）是周圍性水腫、血肌酐升高和腹瀉。26％的患者發(fā)生了≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）。TRAE導(dǎo)致28％患者劑量減少，36%患者暫時停藥，10%患者永久停藥。

       Tepotinib在MET14外顯子跳躍突變亞洲NSCLC患者中顯示出強效、持久的臨床活性，且不良事件可控。

       乳腺癌

       monarchE研究更新：亞洲患者更適合接受輔助治療

       約90％乳腺癌患者診斷時為早期乳腺癌。雖然HR+/HER2-早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較低，但某些臨床和/或病理學(xué)特征（如累及的淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤大小、組織學(xué)等級和增殖指數(shù)）可能會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，具有高風(fēng)險特征患者可能會受益于輔助治療。monarchE是一項開放標簽III期試驗，旨在評估高復(fù)發(fā)風(fēng)險早期乳腺癌接受內(nèi)分泌治療（ET）±阿貝西利輔助治療的療效和安全性。

       2020 ESMO會議上公布了III期monarchE研究結(jié)果。中期分析顯示，研究達到了無浸潤性疾病生存期（IDFS）主要終點。

       眾所周知，與西方國家相比，亞洲國家乳腺癌患者具有不同的臨床特征。本次ESMO ASIA大會上公布了monarchE研究亞洲患者的基線特征和疾病特征。

       符合條件男性或女性患者為≥4陽性淋巴結(jié)，或1~3個淋巴結(jié)和滿足以下任一情況（腫瘤大小≥5 cm、組織學(xué)分級為3、Ki-67 ≥20%）。HR+/HER2-淋巴結(jié)陽性高危早期乳腺癌患者隨機分配接受ET±阿貝西利治療（150 mg BID，至多2年）。分層因素包括既往治療、圍絕經(jīng)期狀態(tài)和地域。

       2017年6月至2019年8月期間，研究納入1155例亞洲患者，日本、中國、韓國、中國臺灣、新加波、中國香港分別有377例、357例、245例、124例、32例和20例患者。亞洲亞組患者更年輕、絕經(jīng)前患者更常見、4個及以上淋巴結(jié)陽性發(fā)生率更高。

       該研究首次公布了接受CDK4/6抑制劑高危早期乳腺癌的基線特征。這些特征提示，亞洲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險可能高于非亞洲患者，應(yīng)接受輔助治療。

       IMpassion031研究到達主要終點

       早期TNBC（三陰性乳腺癌）優(yōu)選的新輔助方案包括紫杉類+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案。IMpassion031是一項全球、多中心、安慰劑對照的III期隨機臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗或安慰劑+白蛋白紫杉醇新輔助治療序貫阿替利珠單抗或安慰劑+劑量密集阿霉素+環(huán)磷酰胺輔助治療的療效和安全性。本次ESMO ASIA大會上，研究者首次公布了IMpassion031主要結(jié)果。

       符合條件患者為年齡≥ 18、初治、中心確認的侵襲性II-III期乳腺癌，腫瘤大小> 2 cm。入組患者隨機分配接受阿替利珠單抗（840 mg）或安慰劑（q2w）+化療（125 mg/m2 qw）新輔助治療序貫阿替利珠單抗（840 mg）或安慰劑（q2w）+阿霉素（60 mg/m2）+環(huán)磷酰胺（600 mg/m2 q2w）輔助治療，隨后接受手術(shù)治療。手術(shù)治療后在所有人群中評估病理完全緩解（pCR; ypT0/isN0）。分層因素包括分期、PD-L1表達。共同主要終點為ITT 或PD-L1+（PD-L1 IC ≥ 1%）人群的病理完全緩解（pCR）。次要終點包括無事件生存期（EFS）。

       研究共納入333例患者，入組患者隨機分配接受阿替利珠單抗+化療（n = 165）或安慰劑+化療（n = 168）。2020年4月3日數(shù)據(jù)截止時，阿替利珠單抗+化療和安慰劑+化療組的中位隨訪時間分別為20.6個月和19.8個月，兩組分別有57.6%和41.1%患者達到pCR（P = 0.0044）。在PD-L1+患者中，兩組分別有68.8%%和49.3%患者達到pCR（P = 0.021，未達到預(yù)設(shè)顯著性閾值）。兩組的中位EFS均未達到。新輔助治療階段，阿替利珠單抗+化療和安慰劑+化療組分別有22.6％和15.6％患者發(fā)生治療相關(guān)嚴重AE。

       結(jié)果顯示不論PD-L1狀態(tài)如何，阿替利珠單抗+化療新輔助治療明顯改善了早期TNBC患者的pCR。

       KEYNOTE-355亞洲亞組數(shù)據(jù)出爐，免疫聯(lián)合治療延長TNBC患者中位PFS最長達11.7個月

       III期KEYNOTE-355研究既往結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+化療顯著改善了PD-L1 CPS ≥10初治局部復(fù)發(fā)不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的PFS。本次大會公布了亞洲患者的主要結(jié)果。

       研究納入DFS≥6個月的患者，并按2：1的比例隨機分配接受帕博利珠單抗+化療（白蛋白紫杉醇，紫杉醇，或吉西他濱/卡鉑）或安慰劑+化療，至多給予35周期帕博利珠單抗或安慰劑，直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的**。分層因素包括化療類型（紫杉烷類vs吉西他濱/卡鉑）、PD-L1狀態(tài)（CPS≥1 vs <1）和既往是否接受過同類型輔助治療或新輔助治療。主要終點為不同PD-L1表達水平人群（CPS≥10和CPS≥1）和ITT人群的PFS和OS。

       截止2019年12月11日時，研究納入中國香港、日本、韓國、馬來西亞和中國臺灣共160例患者，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有113例和47例。中位隨訪25.7個月時，帕博利珠單抗對比安慰劑可顯著改善了ITT人群的PFS，兩組的中位PFS分別為8.8個月和6.7個月（HR=0.61），PD-L1 CPS≥1亞組中，兩組的中位PFS分別為7.7個月和5.6個月（HR=0.56），PD-L1 CPS≥10亞組中，兩組的中位PFS分別為17.3個月和5.6個月（HR=0.45）。隨著PD-L1表達水平的增高，帕博利珠單抗組的療效也增強，帕博利珠單抗和安慰劑組中，≥3治療相關(guān)AE發(fā)生率分別為78%和79%。

       結(jié)果顯示，與總?cè)巳褐饕Y(jié)果一致，帕博利珠單抗+化療對比化療顯著改善了不可切除或轉(zhuǎn)移性TNBC亞洲亞組ITT人群和PD-L1陽性患者的PFS。

       參考來源：

       1. GEMSTONE-302: A phase III study of platinum-based chemotherapy (chemo) with placebo or CS1001, an anti-PDL1 antibody, for first-line (1L) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) (ID 415.

       2. EMPOWER-Lung 1: Phase III first-line (1L) cemiplimab monotherapy vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) ≥50% (ID 504).

       3. Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + platinum-etoposide (EP) in 1L ES-SCLC: Characterization of long-term clinical benefit and tumour mutational burden (TMB) in CASPIAN (ID 621).

       4. Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): Central nervous system (CNS) disease recurrence (ID 502).

       5. Tepotinib in Asian patients (pts) with advanced NSCLC with MET exon 14 (METex14) skipping (ID 293).

       6. Baseline characteristics of patients from Asia enrolled in monarchE, evaluating abemaciclib in high risk early breast cancer (ID 510) .2020 ESMO AISA.

       7. IMpassion031: Results from a phase III study of neoadjuvant (neoadj) atezolizumab + chemo in early triple-negative breast cancer (TNBC) (ID 512) .2020 ESMO AISA.

       8. Phase III KEYNOTE-355 study of pembrolizumab (pembro) vs placebo (pbo) + chemotherapy (chemo) for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results for patients (Pts) enrolled in Asia (ID 659) .2020 ESMO AISA.