新型免疫檢查點抑制劑登場，免疫治療迎來新進展

       在PD-1/PD-L1之后，大家一直在探索新的免疫靶點，如今，新免疫檢查點抑制劑終于閃亮登場，可謂是PD-1/PD-L1免疫治療的經(jīng)典搭檔，這三類免疫檢查點抑制劑分別是TIGIT/TIM3/LAG-3三個靶點。

       ?TIGIT

       TIGIT（全稱為T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白），TIGIT在腫瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1類似，也是一種免疫檢查點，主要在T細胞和NK細胞表面表達。簡單來說，TIGIT就像PD-1的兄弟姐妹，也是抑制免疫反應的剎車分子，只不過更多的可能抑制NK細胞的功能。

       日前，羅氏在ASCO2020會議上公布了TIGIT單抗Tiragolumab聯(lián)合PD-L1藥物Tecentrip（阿特珠單抗，簡稱T藥）作為一線療法，在治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的2期臨床研究CITYSCAPE的首批數(shù)據(jù)，并且根據(jù)發(fā)布的摘要來看，該研究取得了積極的結(jié)果。

       在CITYSCAPE這項II期隨機雙盲研究中，納入了135例一線EGFR/ALK陰性、PDL1陽性（TPS≥1%）、未經(jīng)化療治療的晚期NSCLC患者，1：1隨機分配到TA組與PA組，其中TA組是Tiragolumab 600mg聯(lián)合T藥1200mg，PA組是安慰劑聯(lián)合T藥。主要終點是PFS和ORR。

       結(jié)果顯示：在意向性治療（ITT）患者群體中，與T藥單藥治療PA組相比，Tiragolumab聯(lián)合T藥TA組的ORR有改善（31.3% vs 16.2%），中位PFS有提升（5.4個月vs 3.6個月），疾病進展風險下降43%，聯(lián)用效果更好。

       安全性方面：與單獨使用T藥（PA組）相比，兩種免疫療法聯(lián)合（TA組）使用時，顯示所有3級或以上不良事件（AE）的發(fā)生率相近。聯(lián)合療法中，與治療相關的AE（TRAE）發(fā)生率為80.6%，3級以上的TRAE發(fā)生率為14.9％；單獨使用T藥的亞組中，TRAE發(fā)生率為72％，3級以上為19.1％。

       以上數(shù)據(jù)表明，Tiragolumab與Tecentriq的組合耐受性良好。與單獨的Tecentriq治療相比，并沒有安全性風險的增加。

       除羅氏的Tiragulumab外，目前全球范圍內(nèi)有多家藥企在這一靶點領域有管線布局，下面盤點了其中一些項目。

       BMS--BMS986207

       BMS-986207為BMS公司自主研發(fā)的靶向TIGIT的抗體藥物，目前正在實體瘤患者中以單藥或與PD-1靶向藥Nivolumab（Opdivo）聯(lián)用試驗中被評估其安全性和有效性。

       Arcus Biosciences--AB154

       Arcus的TIGIT抗體AB154也已進入II期試驗中，用于治療非小細胞肺癌。不久前（4月15日），援引Bloomberg報道：吉利德（Gilead Sciences）正計劃收購該公司部分權(quán)益，據(jù)了解，使吉利德做出此筆交易正是因看重了該公司的這款TIGIT抗體。

       OncoMed--OMP-313M32

       Etigilimab（OMP-313M32）是由OncoMed和Celgene公司合作開發(fā)的人源化TIGIT單抗，于2017年進入I期臨床試驗（NCT03119428），主要評估該單抗單藥或與抗PD-1 單抗（Nivolumab）聯(lián)合治療晚期惡性腫瘤的安全性和耐受性。在2017年美國癌癥研究協(xié)會年會上，OncoMed從多項臨床前試驗中獲得了一些積極成果，但Ib期臨床試驗在2019年9月由于主辦方的原因宣布終止。

       信達生物--IBI-939

       IBI939是由信達研發(fā)的國內(nèi)首個TIGIT抗體，可與TIGIT結(jié)合并阻斷其與CD155的相互作用，增強免疫活化。4 月 20 日，信達生物研發(fā)的TIGIT抗體--IBI939 單藥啟動I期臨床--IBI939單藥及聯(lián)合信迪利單抗治療晚期惡性腫瘤，IBI-939是國內(nèi)首個獲批臨床的TIGIT抑制劑。

       百濟神州--BGB-A1217

       百濟神州在研TIGIT單克隆抗體BGB-A1217目前正在澳大利亞啟動一項BGB-A1217聯(lián)合替雷利珠單抗用于治療晚期實體瘤患者的Ⅰa/Ⅰb期臨床試驗（NCT04047862），以研究聯(lián)合用藥安全性、耐受性、藥代學以及初步抗腫瘤活性。此外，國內(nèi)君實生物的JS006，復宏漢霖的HLX53，思坦維生物的mab-7還處于臨床前階段，擬用于實體瘤治療。

       大量的臨床前研究結(jié)果表明，TIGIT將成為癌癥乃至其他疾病患者的合適靶標，我們熱烈期盼正在或即將進行的臨床試驗給我們帶來的驚喜。

       ?TIM3

       TIM3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一類T細胞表面抑制性分子，能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細胞衰竭，在腫瘤細胞殺傷過程中起到重要作用，是繼CTLA-4和PD-1之后免疫療法研究領域的新興靶點。

       諾華TIM-3抗體在中國提交臨床試驗申請并獲得CDE受理

       4月26日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）最新公示，諾華在中國提交了一項MBG453的臨床試驗申請，并獲受理。MBG453是諾華開發(fā)的一款在研靶向TIM-3受體的單克隆抗體，本次是該藥首次在中國提交臨床試驗申請。TIM-3是免疫療法研究領域的新興靶點，全球范圍內(nèi)尚無TIM-3單抗獲批，諾華的MBG453是同類藥物中研究進展最快的產(chǎn)品之一。

       除了諾華的MBG453外，還有許多公司開發(fā)的TIM3抗體也邁入了臨床階段，包括葛蘭素史克（GSK）的TSR-022、禮來（Eli Lilly ）的LY3321367、羅氏（Roche）研發(fā)的RO7121661（TIM-3/PD-1雙特異性抗體）等等。

       ?LAG3

       LAG3（lymphocyte activation gene 3），是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。LAG3主要通過與配體MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細胞的活性。同時，LAG3也可增強調(diào)節(jié)性T細胞的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3，可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應答。于是，LAG-3調(diào)節(jié)劑被研發(fā)，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，屬于LAG-3調(diào)節(jié)劑的一種。

       2月19日，Immutep公司宣布，其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）與PD1單抗聯(lián)用，在2期試驗中取得積極的研究結(jié)果。一線治療晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者，ORR（客觀緩解率）達到47%。二線治療頭頸鱗癌患者，ORR達到33%。無論患者的PDL1表達如何，該方案都可見效

       值得注意的是，目前的臨床實驗更多的針對于實體瘤，但臨床前研究提示可能有效的急性髓細胞性白血病和多發(fā)性骨髓瘤的臨床實驗相對較少。在血液疾病中，除霍奇金淋巴瘤外，似乎均對PD-1單抗治療敏感性較差，因此在接下來的市場布局中，我們可能逐漸會看到新型免疫檢查點抑制劑在血液疾病中嶄露頭角。另外，臨床應用免疫檢查點抑制劑可能帶來的免疫治療相關不良反應，包括皮膚、胃腸道、肺、肝 臟異常，甚至死亡，這點在臨床試驗中需格外關注。

       參考來源：

       1. Primary analysis of a randomized, double-blind, phase IIstudy of the anti- TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo)versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients withPD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE).（abs 9503）；

       2. Dougall W C, Kurtulus S, Smyth M J, et al. TIGIT and CD 96: new checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy[J].Immunological reviews, 2017, 276(1): 112-120；

       3. Sasidharan Nair V, Elkord E. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy: a focus on T‐regulatory cells[J]. Immunology and cell biology, 2018, 96(1): 21-33；

       4. Zhang C, Lin R, Li Z, et al. Immune exhaustion of T cells in alveolar echinococcosis patients and its reversal by blocking checkpoint receptor TIGIT in a murine model[J]. Hepatology, 2019.

       5. Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):243-54.

       6．https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/pipeline.htm.