ASCO肺癌腫瘤免疫新趨勢(shì)：可瑞達(dá)收官不利 歐狄沃能否重拾增長(zhǎng) TIGIT助益腫瘤免疫

       2020年05月29日，ASCO會(huì)議線上隆重開幕，同時(shí)更新了9份重磅"插隊(duì)"摘要 (Late-breaking Abstracts)1，其中包括1. Avelumab尿路上皮癌維持JAVELIN Bladder 100；2. 可瑞達(dá)MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌一線適應(yīng)癥KEYNOTE-177；3. 奧希替尼早期非小細(xì)胞肺癌輔助ADAURA；4. Avelumab在罕見婦科癌癥TROPHIMMUN均迎來更新。感興趣讀者可以通過文末鏈接查詢。

       近年來，肺癌領(lǐng)域中，靶向化療和腫瘤免疫療法深遠(yuǎn)改變了肺癌患者的治療方案，日益精準(zhǔn)的靶向化療方案和日益革新的腫瘤免疫療法在逐步拓展受益人群。2020年ASCO會(huì)議上，非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌有多項(xiàng)關(guān)鍵更新，其中值得關(guān)注的有以下幾個(gè)：

       靶向療法中：

       1. EGFR exon 20插入突變非小細(xì)胞肺癌，奧希替尼 (#9513)、雙抗amivantamab (#9512)數(shù)據(jù)更新，EGFR exon 20插入這一細(xì)分患者將會(huì)迎來創(chuàng)新突破，武田mobocertinib和強(qiáng)生雙抗amivantamab將會(huì)是兩款值得關(guān)注的藥物，詳見《突破性療法mobocertinib合成工藝解析 EGFR exon 20插入突變非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療迎來創(chuàng)新突破》；

       2. 奧希替尼 (#LBA5)更新stage IB-IIIA EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助治療ADAURA數(shù)據(jù)， IB-IIIA期患者中，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低79%，預(yù)計(jì)未來，奧希替尼將會(huì)覆蓋晚期轉(zhuǎn)移非小一線、二線，早期非小細(xì)胞肺癌輔助療法。早期輔助適應(yīng)癥的順利拓展將會(huì)給奧希替尼未來市場(chǎng)添入強(qiáng)勁的增長(zhǎng)動(dòng)力；

       3. trastuzumab deruxtecan (#9504)更新HER2突變非小細(xì)胞肺癌數(shù)據(jù)，42例非小細(xì)胞肺癌患者中，ORR 61.9%，腫瘤響應(yīng)優(yōu)異，憑此數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予其第3個(gè)突破性療法；

       腫瘤免疫療法中：

       1. tiragolumab的詳細(xì)亞組數(shù)據(jù)更新 (#9503)，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗能夠進(jìn)一步助力PD-L1高表達(dá)患者臨床獲益；

       2. 歐狄沃更新非小細(xì)胞肺癌一線CheckMate 9LA (#9501)，納武利尤單抗+伊匹木單抗，聯(lián)合2 cycle的化療，臨床獲益是明確的。最近，歐狄沃憑借CheckMate 227|9LA順利拓展非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥，詳見《歐狄沃非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥如約而至：腫瘤免疫療法已將5年生存率翻了4倍》

       3. 可瑞達(dá)更新一線廣泛期小細(xì)胞肺癌KEYNOTE-604 (#9001)，可瑞達(dá)能夠顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但是可瑞達(dá) vs. 安慰劑未能顯著改善患者生存；

       4. 英飛凡更新廣泛期小細(xì)胞肺癌CASPIAN (#9002)，Durvalumab + tremelimumab + platinum-etoposide組總生存期獲益與單獨(dú)化療比較并無差異，作為CTLA4單抗之一，tremelimumab由于低Treg清除能力，市場(chǎng)價(jià)值已經(jīng)基本消失，詳見《雙腫瘤免疫療法：Opdivo+Yervoy收獲第4個(gè)適應(yīng)癥肝細(xì)胞癌二線療法》

       本文將會(huì)關(guān)注2020年ASCO會(huì)議上，肺癌腫瘤免疫療法的重要更新。

       一．可瑞達(dá)收官不利：小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥拓展尚不算十分順利

       可瑞達(dá)憑借KEYNOTE-024|42|189|407，可瑞達(dá)或聯(lián)合化療已經(jīng)順利拓展鱗狀、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥，其在非小細(xì)胞肺癌上已經(jīng)牢牢把握無可撼動(dòng)的優(yōu)勢(shì)！2019年，可瑞達(dá)全年銷售額110億美元，非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥貢獻(xiàn)過半！

       肺癌一線適應(yīng)癥：KEYNOTE-604收官不利

       可瑞達(dá)已經(jīng)贏得非小細(xì)胞肺癌一線全面勝利，目前，在小細(xì)胞肺癌上，可瑞達(dá)獲批≥3線小細(xì)胞肺癌，一線適應(yīng)癥上，可瑞達(dá)尚無建樹。肺癌攻城略地，KEYNOTE-604可稱為是可瑞達(dá)收官之戰(zhàn)！

       Merck, ASCO 2020

       KEYNOTE-604：mPFS 4.8 vs. 4.3月，HR 0.73，顯著改善PFS

       Merck, ASCO 2020

       KEYNOTE-604：mOS 10.8 vs. 9.7月，HR 0.80，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

       Merck, ASCO 2020

       KEYNOTE-604的臨床結(jié)果還是令人意外，在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線患者中，可瑞達(dá)聯(lián)合依托泊苷以及鉑類化療，能夠顯著改善患者無進(jìn)展生存期，降級(jí)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但是并未顯著改善患者總體生存期。誘導(dǎo)期和維持期，IMpower133 vs. CASPIAN vs. KEYNOTE-604設(shè)計(jì)是類似的，其中，KEYNOTE-604維持期同樣是可瑞達(dá)聯(lián)合依托泊苷+鉑類化療，4個(gè)周期。在小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上，可瑞達(dá)翻車。

       IMpower133 vs. CASPIAN vs. KEYNOTE-604

       Roche

       AstraZeneca, ASCO 2020

       IMpower133 vs. CASPIAN vs. KEYNOTE-604：可瑞達(dá)未表現(xiàn)OS優(yōu)勢(shì)

       Roche

       AstraZeneca, ASCO 2020

       Merck, ASCO 2020

       二、歐狄沃2019Q1市場(chǎng)銷售額下跌：能否再次起飛

       2020年，百時(shí)美施貴寶1季度財(cái)報(bào)披露歐狄沃全球銷售額17.66億美元，相比2019第四季度，降低1億美元。

       2020年05月15日，05月26日，歐狄沃先后憑借CheckMate 227和9LA獲批非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥，這是歐狄沃在肺癌適應(yīng)癥上的關(guān)鍵拓展。詳見《歐狄沃非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥如約而至：腫瘤免疫療法已將5年生存率翻了4倍》

       筆者在這里簡(jiǎn)單比較了晚期非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥幾個(gè)關(guān)鍵方案：

       參考U.S. Full Prescribing Information. Atezolizumab 治療方案僅僅選了其中一種

       PD-(L)1聯(lián)合化療， PD-(L)1 ± 貝伐珠單抗聯(lián)合 + 化療，PD-(L)1聯(lián)合伊匹木單抗 ± 化療，這幾種方案已經(jīng)先后獲批了非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥，治療成本以及Checkmate-9LA中化療和伊匹木單抗二者對(duì)于臨床獲益的貢獻(xiàn)是值得討論的。

       三、TIGIT助益腫瘤免疫：阿替利珠單抗聯(lián)合tiragolumab能顯著改善PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌患者總生存期

       Roche, ASCO 2020

       CITYSCAPE：PD-L1高表達(dá)患者 ORR 66% vs. 24%

       Roche, ASCO 2020

       CITYSCAPE：PD-L1高表達(dá)患者，mPFS 未達(dá)到 vs. 4.11月，HR 0.30

       Roche, ASCO 2020

       CITYSCAPE：阿替利珠單抗單藥表現(xiàn)不盡人意

       CITYSCAPE臨床數(shù)據(jù)顯示，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗能夠明顯提高PD-L1高表達(dá)患者臨床獲益，CITYSCAPE與IMpower110比較而言：1. 阿替利珠單抗對(duì)照，CITYSCAPE在TPS大于50%亞組無進(jìn)展生存期為4.11月，IMpower110在TC3 or IC3 = TC ≥ 50% or IC ≥ 10% PD-L1+，總生存期為20.2月，CITYSCAPE的無進(jìn)展生存有點(diǎn)低；2. CITYSCAPE與IMpower110患者基線不同，PD-L1表達(dá)量檢測(cè)方法亦不同，前者，22C3 ICH, 后者SP142，雖無法直接比較，但是CITYSCAPE的無進(jìn)展生存確實(shí)低；3. tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗只在PD-L1高表達(dá)患者中增臨床獲益，這對(duì)其他TIGIT單抗的臨床開發(fā)仍有指導(dǎo)意義。

       TC, tumor cell; IC, tumor-infiltrating immune cells. PD-L1 expression was centrally evaluated with the VENTANA SP142 IHC assay. TC3 or IC3 = TC ≥ 50% or IC ≥ 10% PD-L1+; TC1/2/3 or IC1/2/3 = TC ≥ 1% or IC ≥ 1% PD-L1+; TC2/3 or IC2/3 = TC ≥ 5% or IC ≥ 5% PD-L1+. a Stratified. b Only for descriptive purpose.

       *TC2/3 or IC2/3-WT did not cross the pre-specified boundary for statistical significance

       **TC1/2/3 or IC1/2/3-WT was not formally tested and did not meet statistical significance

       Roche

       參考來源：1. https://s3.amazonaws.com/files.oncologymeetings.org/prod/s3fs-public/2020-05/AM20-LBAs_Final.pdf?null

       作者簽名：我們的征途是星辰與大海。