強(qiáng)化生物安全，國(guó)家藥監(jiān)局修訂血液制品GMP附錄

       2019年底發(fā)生的新型冠狀病毒肺炎疫情，對(duì)于中國(guó)民眾生活的巨大影響和對(duì)于中國(guó)經(jīng)濟(jì)的巨大影響是毋庸諱言的。不僅如此，隨著國(guó)際交往的頻繁發(fā)生以及國(guó)外政府對(duì)于疫情的應(yīng)對(duì)失措，新冠疫情開始在境外多國(guó)發(fā)生。隨著中國(guó)境內(nèi)的疫情被基本控制，國(guó)內(nèi)從政府到民眾都開始反思本次疫情的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。通過這次疫情，中國(guó)的最高領(lǐng)導(dǎo)層意識(shí)到必須在國(guó)家層面加強(qiáng)生物安全制度建設(shè)、持續(xù)加強(qiáng)生物安全防控力度的必要性。

       2020年2月14日，據(jù)新華社報(bào)道，中央全面深化改革委員會(huì)第十二次會(huì)議強(qiáng)調(diào)：完善重大疫情防控體制機(jī)制健全國(guó)家公共衛(wèi)生應(yīng)急管理體系。在這篇新聞中，提到重要信息：國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人強(qiáng)調(diào)，要強(qiáng)化公共衛(wèi)生法治保障，全面加強(qiáng)和完善公共衛(wèi)生領(lǐng)域相關(guān)法律法規(guī)建設(shè)，認(rèn)真評(píng)估傳染病防治法、野生動(dòng)物保護(hù)法等法律法規(guī)的修改完善。要從保護(hù)人民健康、保障國(guó)家安全、維護(hù)國(guó)家長(zhǎng)治久安的高度，把生物安全納入國(guó)家安全體系，系統(tǒng)規(guī)劃國(guó)家生物安全風(fēng)險(xiǎn)防控和治理體系建設(shè)，全面提高國(guó)家生物安全治理能力。要盡快推動(dòng)出臺(tái)生物安全法，加快構(gòu)建國(guó)家生物安全法律法規(guī)體系、制度保障體系。

       隨之，2020年2月15日新聞中又提到：科技部社會(huì)發(fā)展科技司司長(zhǎng)吳遠(yuǎn)彬15日下午在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上介紹，科技部出臺(tái)《關(guān)于加強(qiáng)新冠病毒高等級(jí)病毒微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理的指導(dǎo)意見》，要求實(shí)驗(yàn)室發(fā)揮平臺(tái)作用，服務(wù)科技攻關(guān)需求，各主管部門要加強(qiáng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室，特別是對(duì)病毒的管理，確保生物安全。

       通過上面這些信息，我們應(yīng)該理解到，關(guān)于本次疫情的整理和反思，以及以后要改善提高的工作，中央已經(jīng)做出了部署。而作為全國(guó)藥品監(jiān)管工作的主體部門，國(guó)家藥監(jiān)局不僅在疫情期間積極審批器械和藥品，為抗疫做貢獻(xiàn)；而且也開始啟動(dòng)相關(guān)法規(guī)和指南的修訂工作。例如2020版藥典中涉及生物安全的內(nèi)容開始增加。

       2020年4月15日，國(guó)家藥監(jiān)局下屬審核查驗(yàn)中心（CFDI）發(fā)布了《食品藥品審核查驗(yàn)中心公開征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范血液制品附錄（征求意見稿）》意見的公告》，對(duì)這份管理血液制品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的重要法規(guī)開始修訂。

       目前血液制品行業(yè)執(zhí)行的GMP附錄是在2011年3月1日發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）的附件4血液制品；這份文件距今將近10年時(shí)間了。可以說，已經(jīng)在多個(gè)方面不能滿足目前的血液制品監(jiān)管需要了。

       談到生物安全，應(yīng)該說在2019年初發(fā)生的上海新興事件，已經(jīng)為制藥行業(yè)敲響了警鐘。在2019年2月6日發(fā)布的《國(guó)家藥監(jiān)局公布上海新興相關(guān)產(chǎn)品初步調(diào)查情況》提到：2月5日，國(guó)家藥監(jiān)局接到國(guó)家衛(wèi)生健康委通報(bào)，上海新興醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱"上海新興"）生產(chǎn)的一批次靜注人免疫球蛋白（批號(hào)：20180610Z）艾滋病病毒抗體檢測(cè)為陽性。國(guó)家藥監(jiān)局立即要求上海市藥監(jiān)局對(duì)上海新興開展現(xiàn)場(chǎng)檢查，組織對(duì)同批原料血漿生產(chǎn)的產(chǎn)品和相鄰批次產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，并派出督導(dǎo)檢查組抵達(dá)上海、江西，督促指導(dǎo)地方藥監(jiān)部門開展調(diào)查處置工作。國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家衛(wèi)生健康委聯(lián)合下發(fā)通知，要求立即暫停使用該企業(yè)生產(chǎn)的相關(guān)產(chǎn)品，并及時(shí)采取封存等控制措施。上海方面對(duì)涉事批次靜注人免疫球蛋白進(jìn)行的艾滋病、乙肝、丙肝三種病毒核酸檢測(cè)，結(jié)果均為陰性；江西方面對(duì)患者的艾滋病病毒核酸檢測(cè)，結(jié)果為陰性。對(duì)于上海新興事件的反思和本次新冠疫情的反思，都促使國(guó)家藥監(jiān)局加快相關(guān)的修訂。

       筆者通過對(duì)GMP附錄《血液制品》征求意見稿研讀，為各位解析如下：

       特點(diǎn)1：相關(guān)條款更具體清晰。

       例如《血液制品》征求意見稿的第四條提到：血液制品的管理還應(yīng)當(dāng)符合本規(guī)范其他適用附錄和國(guó)家相關(guān)規(guī)定。在原文件上面只是提到要符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定，沒有涉及和GMP配套的其他附錄。事實(shí)上，如果要實(shí)施《血液制品》GMP附錄，是不可能脫離其他GMP附錄的。例如潔凈區(qū)設(shè)置需要參考附錄1《無菌藥品》，產(chǎn)品取樣需要參考《取樣》附錄，各項(xiàng)驗(yàn)證工作需要參考《確認(rèn)和驗(yàn)證》附錄，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理需要參考《計(jì)算計(jì)化系統(tǒng)》。

       特點(diǎn)2：關(guān)鍵人員的責(zé)任得到強(qiáng)化，素質(zhì)要求更明晰

       例如《血液制品》征求意見稿繼續(xù)和現(xiàn)行版文件保持一致，對(duì)于企業(yè)負(fù)責(zé)人提出合規(guī)高要求。例如第六條提到：企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有血液制品專業(yè)知識(shí)，并經(jīng)過相關(guān)法律知識(shí)的培訓(xùn)。從法規(guī)角度要求血液制品的負(fù)責(zé)人必須重視法規(guī)和法律學(xué)習(xí)，強(qiáng)化合規(guī)責(zé)任。

       關(guān)于關(guān)鍵人員的資質(zhì)，本次征求意見稿提出更明確要求，列舉如下：

       從上面表格可以看出，新的征求意見稿對(duì)于血液制品行業(yè)的關(guān)鍵從業(yè)人員的要求，不管是職稱還是從業(yè)年限，都進(jìn)行了提高。

       特點(diǎn)3：強(qiáng)化生物安全管理，對(duì)于硬件設(shè)施提出更高要求

       征求意見稿對(duì)于血液制品公司的生產(chǎn)設(shè)施和檢驗(yàn)設(shè)施都提出更高要求。例如下面這些條款都在原來要求的基礎(chǔ)上，提出了更高要求，強(qiáng)化數(shù)據(jù)規(guī)范，各類設(shè)施充分隔離，避免交叉污染。

       第十二條：原料血漿、血液制品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)符合國(guó)務(wù)院《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)室生物安全通用要求》的有關(guān)規(guī)定，并具備與企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量要求相適應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰?。企業(yè)應(yīng)定期開展實(shí)驗(yàn)室能力評(píng)估，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確、可靠和檢驗(yàn)過程信息記錄的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯

       第十三條：原料血漿、尚未經(jīng)過病毒去除和/或滅活處理的中間產(chǎn)品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)獨(dú)立設(shè)置，使用專用檢驗(yàn)設(shè)備，并應(yīng)當(dāng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。如有空調(diào)系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)獨(dú)立設(shè)置。

       第十四條：原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。

       特點(diǎn)4：對(duì)于原料血漿的監(jiān)管力度加強(qiáng)，確保生物安全

       下面用列表的方式來展示變化比較多的條款如下：

       特點(diǎn)5：混合后血漿管理力度明顯加強(qiáng)

       下面用列表的方式來展示變化比較多的條款如下：

       從上面對(duì)比表格內(nèi)容看，不僅在血漿入廠檢驗(yàn)、中控檢驗(yàn)和日常監(jiān)管措施中進(jìn)行了強(qiáng)化管理，新的征求意見稿還增加一個(gè)新的33條：應(yīng)當(dāng)對(duì)成品開展有關(guān)病毒標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)對(duì)有關(guān)病毒標(biāo)志物開展檢測(cè)，以確保成品質(zhì)量安全。

       總結(jié)

       從上面匯總分析的內(nèi)容看，這次修訂的《血液制品》GMP附錄征求意見稿在人員、組織、供應(yīng)商監(jiān)管、關(guān)鍵物料入廠控制、廠房設(shè)施隔離等角度，進(jìn)行全面發(fā)力，以達(dá)到確保血液制品質(zhì)量穩(wěn)定，并對(duì)從業(yè)人員進(jìn)行保護(hù)的目的。

       說明：本文不構(gòu)成價(jià)值判斷和投資建議。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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