近日，Immutep公司宣布，該公司的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321），與PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，在II期臨床試驗(yàn)中獲得積極中期結(jié)果。
LAG-3 (Lymphocyte-activation-gene-3)是一種由LAG-3基因編碼，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞表面的分子蛋白，于1990年被發(fā)現(xiàn)。
LAG-3的主要配體是MHCII（主要組織相容性復(fù)合體II），它以CTLA-4和PD-1相似的方式負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖與活化，也有研究表明它在抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，維持CD8+T細(xì)胞處于耐受性狀態(tài)的作用等。臨床前研究顯示，抑制LAG-3能夠讓T細(xì)胞重新恢復(fù)細(xì)胞**作用，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)，成為許多制藥公司腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)。
IMP321是一種可溶性的LAG-3大分子抗癌化合物，能夠調(diào)控T淋巴細(xì)胞和抗原呈現(xiàn)細(xì)胞（APCs）的信號(hào)通路，在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起到重要作用?？扇苄訪(fǎng)AG-3通過(guò)與APC表面的MHCII相結(jié)合，能夠激活A(yù)PCs，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞**CD8陽(yáng)性T細(xì)胞數(shù)量的增加和激活。通過(guò)這一機(jī)制，可溶性L(fǎng)AG-3蛋白能夠增強(qiáng)對(duì)癌癥抗原的免疫反應(yīng)。
在這項(xiàng)名為T(mén)ACTI-002的研究中，試驗(yàn)分為三個(gè)部分：
A部分：一線(xiàn)治療晚期NSCLC患者；
B部分：二線(xiàn)治療既往PD1耐藥的NSCLC患者；
C部分：二線(xiàn)治療晚期頭頸鱗癌患者（既往未接受過(guò)免疫治療）。
所有入組的患者都接受IMP321（首8個(gè)周期為30mg，2周一次；之后為3周一次）聯(lián)合PD1單抗K藥（200mg，3周一次）治療。目前公布了A和C部分的試驗(yàn)結(jié)果。
A部分：一線(xiàn)治療NSCLC
結(jié)果顯示，在17例NSCLC患者中，該方案一線(xiàn)治療的總體ORR為47%，治療有效的患者至數(shù)據(jù)截取時(shí)都未出現(xiàn)進(jìn)展。59%的患者仍在接受該方案治療，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）未達(dá)到。我們知道，K藥單藥一線(xiàn)治療PDL1無(wú)選擇的NSCLC患者ORR大約為20%，在聯(lián)合了IMP321后，療效得到提高。
根據(jù)PDL1表達(dá)進(jìn)行亞組分析，無(wú)論P(yáng)DL1表達(dá)如何都可以看到獲益，8例有效的患者中有5例PDL1表達(dá)＜50%。ORR在PDL1高表達(dá)（≥50%）患者中達(dá)到了75%。
C部分：二線(xiàn)治療頭頸鱗癌
在18例頭頸鱗癌患者中，IMP321+K藥的ORR達(dá)到33%。未出現(xiàn)新的安全性事件。
在兩部分試驗(yàn)中，無(wú)論患者的PDL1表達(dá)如何，該方案都可見(jiàn)效。
除了TACTI-002研究，IMP321在其他癌種也有數(shù)據(jù)報(bào)道。
IMP321聯(lián)合紫杉醇在轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線(xiàn)治療中初見(jiàn)成效
15 例激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（67%接受過(guò)激素治療）首先進(jìn)行二期臨床安全性導(dǎo)入期實(shí)驗(yàn)，分別在第 1、8、15天接受 80 mg/m2一線(xiàn)藥物紫杉醇；分別在第 2、16 天聯(lián)合IMP321皮下注射 6 mg （6例患者）和 30 mg （9例患者），持續(xù) 6 個(gè)循環(huán)；無(wú)疾病進(jìn)展的患者將每一個(gè)月接受一次IMP321單藥，最多 12 次。于第 1、4、6 個(gè)循環(huán)采取血樣，監(jiān)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和免疫學(xué)參數(shù)。
結(jié)果顯示：9例患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，其中1例與紫杉醇副作用相關(guān) （頭暈），1例與IMP321相關(guān)（細(xì)胞因子釋放綜合征）；聯(lián)合用藥不僅增加了體循環(huán)的單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞數(shù)量，還提高其免疫活性和時(shí)間。持續(xù)六個(gè)多月的免疫激活也與輔助T細(xì)胞的生物標(biāo)志物（IFN-g, CXCL10）增多相關(guān)。7例部分緩解（47%）。疾病控制率為87%。
試驗(yàn)結(jié)果表明：IMP321能穩(wěn)定持續(xù)地激活抗原遞呈細(xì)胞和 T 細(xì)胞。
此外Immutep還在開(kāi)發(fā)一系列靶向LAG-3的抗體，能夠從不同角度調(diào)控T細(xì)胞表面LAG-3的作用。其中，名為IMP731的抗體能夠通過(guò)與T細(xì)胞表面的LAG-3蛋白相結(jié)合，清除在炎癥性疾病中富集在病灶周?chē)罱患せ畹腡細(xì)胞。這款在研療法已經(jīng)授權(quán)給葛蘭素史克（GSK）公司進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
LAG-3作為醫(yī)藥領(lǐng)域最有希望的候選靶點(diǎn)， 它的發(fā)現(xiàn)與崛起為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，在聯(lián)合使用PD1抑制劑后，療效得到進(jìn)一步提高。我們一起期待后續(xù)進(jìn)展。
參考來(lái)源：
1. Immutep Reports Positive TACTI-002 Data. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2019/2030895.pdf.
2. Immutep. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/
3. Ascierto, P.A., Melero, I., Bhatia, S., Bono, P., Sanborn, R.E., Lipson, E.J., Callahan, M.K., Gajewski, T., Gomez-Roca, C.A., Hodi, F.S., et al. (2017). Initial efficacy of anti-lymphocyte activation gene-3 (anti-LAG-3; BMS-986016) in combination with nivolumab (nivo) in pts with melanoma (MEL) previously treated with anti-PD-1/PD-L1 therapy. J. Clin. Oncol. 35, 9520
4.2018ASCO abstract 1050。
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