2019年9月7-10日，2019年第20屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）在西班牙巴塞羅那舉行，在會(huì)議的第二天，肺癌靶向治療新數(shù)據(jù)達(dá)到輸出高峰，各種新藥新研究震撼登場(chǎng)。其中肺癌罕見突變--NRG1融合的研究報(bào)道為無(wú)路可走的肺癌患者點(diǎn)亮了新的希望。
什么是NRG1融合突變？
NRG1（Neuroregulin1，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1）是EGF配體家族的一員，NRG1可以通過(guò)HER/ErbB家族受體酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)其信號(hào)，但是當(dāng)NRG1和其他基因融合后，則會(huì)導(dǎo)致HER2和HER4信號(hào)通路持續(xù)活化，細(xì)胞增殖失控，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生（如下圖所示）。
在眾多突變靶點(diǎn)中，NRG1融合是一個(gè)罕見的致癌驅(qū)動(dòng)基因，也是剛進(jìn)入人們視野的新靶點(diǎn)。NRG1融合在多種實(shí)體瘤中均被發(fā)現(xiàn)，但整體發(fā)生率極低，在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率僅有0.3%，但在特殊病理類型肺粘液腺癌則達(dá)到7~31%。同時(shí)NRG1的融合伴侶很多，能與很多其他不同的基因位點(diǎn)融合，形成新的融合基因后在細(xì)胞膜上表達(dá)對(duì)應(yīng)的融合蛋白并啟動(dòng)下游信號(hào)通路。因此可以針對(duì)這一全新的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)。
目前國(guó)內(nèi)對(duì)于該類突變的了解并不多，可供借鑒的治療經(jīng)驗(yàn)也并不多。
今天跟大家分享下WCLC大會(huì)上的壁報(bào)展示病例報(bào)告：阿法替尼（Afatinib）在罕見NRG1基因融合NSCLC中彰顯出的治療潛力。
病例1：患者是一位70歲從不吸煙的白人女性，2004年被確診為非黏液型肺腺癌，在接受了化療、厄洛替尼和吉非替尼治療后，病情仍然進(jìn)展。通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)有NRG1融合，隨后進(jìn)行阿法替尼（40mg qd）治療，病情得到快速緩解。最終在2018年8月由于疾病進(jìn)展終止治療。阿法替尼讓本已無(wú)藥可用的患者，生存期大大延長(zhǎng)。
病例2：患者是一位66歲從不吸煙的亞洲女性，低體重（＜40kg），2015年6月被確診為非黏液型肺腺癌，并伴肺部和淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移。在接受了順鉑+培美曲塞、納武單抗、多西他賽+雷莫蘆單抗等一系列治療后，疾病進(jìn)展。于2017年12月進(jìn)行阿法替尼（40mg qd）治療，在19個(gè)月的治療期間（由于腹瀉等不適癥狀，中間曾進(jìn)行過(guò)劑量調(diào)整，最低20mg qd），療效評(píng)估達(dá)到部分緩解（PR），目前仍在服用阿法替尼治療（如下圖所示）。
患者CT掃描圖：左側(cè)為阿法替尼治療前，右側(cè)為治療后
病例3：患者是一位68歲的白人男性，有吸煙史（20包+/年），于2016年1月被診斷為侵襲性非黏液型肺腺癌，進(jìn)行了兩個(gè)周期的順鉑+培美曲塞、納武單抗治療，疾病仍發(fā)生進(jìn)展。2018年3月通過(guò)RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)存在SDC4-NRG1突變，于2018年8月進(jìn)行阿法替尼（30mg qd）治療，經(jīng)過(guò)4個(gè)月的穩(wěn)定期后（如下圖所示），疾病再次進(jìn)展，隨后停止阿法替尼治療。最后患者在臨終關(guān)懷機(jī)構(gòu)很快死亡。
患者CT掃描圖：左側(cè)為阿法替尼治療前，右側(cè)為治療后
病例4：患者是一位43歲從不吸煙的白人女性，于2016年8月診斷為侵襲性黏液型肺腺癌。患者在2017年7月至2017年9月之間，分別接受培美曲塞+順鉑+貝伐單抗、納武單抗治療。隨后通過(guò)RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)有CD74-NRG1突變，隨后進(jìn)行阿法替尼（40mg qd）治療，截止目前，治療仍在繼續(xù)，并且療效評(píng)估為PR。
患者CT掃描圖：左側(cè)為阿法替尼治療前，右側(cè)為治療后
以上這些患者都是多線治療失敗的患者。新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)給晚期肺癌患者帶來(lái)了新希望，值得期待。從目前的療效來(lái)看NRG1融合是一個(gè)非常有前景的新靶點(diǎn)。
我們處在一個(gè)充滿奇跡的時(shí)代，快速發(fā)展的科技給人類帶來(lái)了新的希望。曾經(jīng)，癌癥是不治之癥。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其分子靶向藥物等新一代治療方法的出現(xiàn)，人類全面戰(zhàn)勝癌癥的那天不再遙不可及。如今廣譜抗癌藥也在躍躍欲試，相信癌癥終有一天會(huì)被科技擊敗，讓我們一起見證這一天的來(lái)臨！
參考來(lái)源：2019WCLC：Targeting NRG1-fusions in lung adenocarcinoma: afatinib as a novel potential treatment strategy.
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