藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法新政待行，制藥企業(yè)應(yīng)對策略梳理

         在2019年9月份，國家局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于學(xué)習(xí)宣傳貫徹<中華人民共和國藥品管理法>的通知》（國藥監(jiān)法〔2019〕45號），提到從現(xiàn)在開始，要倒排任務(wù)，爭取在2019年12月1日新修訂的《藥品管理法》生效之前啟動關(guān)鍵法規(guī)修訂工作。果然不出大家所料，在國慶前夕，國家局發(fā)布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》2019年修訂稿。

       這部修訂的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》不僅新意很多，而且對于制藥企業(yè)日常監(jiān)管力度持續(xù)加大，需要引起制藥企業(yè)足夠重視和關(guān)注。筆者不揣冒昧，為大家解析新熱點，并重點幫助制藥企業(yè)梳理應(yīng)對之策。

       變化01-全面貫徹上市許可持有人制度

       2019年修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》全面落實新修訂《藥品管理法》要求，明確了藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定責(zé)任，全面貫徹藥品上市許可持有人制度；在明確責(zé)任的同時，也優(yōu)化了相關(guān)工作程序，鼓勵持有人產(chǎn)品加快上市。同時，原來由藥政部門負(fù)責(zé)監(jiān)管的原料藥、輔料和包材的管理責(zé)任大部分轉(zhuǎn)移到MAH這里。

       企業(yè)應(yīng)對策略01

       針對上面這些變化，作為MAH（不管是生產(chǎn)類型MAH，還是研發(fā)類型或者集團類型MAH），都需要采取如下應(yīng)對策略：

       ---建設(shè)和持續(xù)完善質(zhì)量管理體系，這是最核心的任務(wù)；

       ---修訂和完善對原料藥、輔料和包材供應(yīng)商的質(zhì)量協(xié)議和審計管理規(guī)程，持續(xù)加強管控；

       ---如果MAH自己不生產(chǎn)藥品，需要建立對受托生產(chǎn)企業(yè)審計的規(guī)程，并嚴(yán)格執(zhí)行；

       ---如果MAH自己不銷售藥品，需要建立對受托銷售企業(yè)審計的規(guī)程，并嚴(yán)格執(zhí)行；

       ---作為研發(fā)類型MAH和集團類型MAH，還必須盡力針對市場反饋的各類規(guī)程，例如不良反應(yīng)管理、退貨管理、投訴管理和召回管理等規(guī)程。

       --MAH還需要建立年度報告管理制度，根據(jù)法規(guī)要求，及時遞交年度報告。

       ---MAH需要根據(jù)法規(guī)要求，建立藥物警戒管理制度；

       ---MAH需要根據(jù)法規(guī)要求，建立藥品安全風(fēng)險管理計劃；

       ---MAH需要根據(jù)法規(guī)要求，建立和受托生產(chǎn)企業(yè)以及受托銷售企業(yè)之間的信息溝通制度。

       變化02-簡政放權(quán)實現(xiàn)兩證合一

       《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》明確取消藥品GMP認(rèn)證，要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范作為生產(chǎn)許可證核發(fā)和日常監(jiān)管工作中的標(biāo)準(zhǔn)。

       根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，"從事藥品生產(chǎn)活動的，應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，以及本辦法規(guī)定的條件，依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》。"取消藥品GMP認(rèn)證，并不代表國家藥監(jiān)局降低了對藥品生產(chǎn)企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)和要求?！掇k法》要求從事藥品生產(chǎn)活動的，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等，并將"實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范"納入藥監(jiān)部門監(jiān)督檢查范圍，堅持藥品生產(chǎn)行為應(yīng)當(dāng)遵循的質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。

       企業(yè)應(yīng)對策略02

       針對這一項明顯的變化，企業(yè)應(yīng)該采取如下應(yīng)對策略：

       ---建立生產(chǎn)許可證申請和換證規(guī)程，對于申請新的生產(chǎn)許可證或者換發(fā)證書之前，需要嚴(yán)格按照GMP規(guī)范進行自檢和整改。

       ---在取消GMP認(rèn)證以后，國家局和省局會持續(xù)加大日常監(jiān)督檢查力度。因此說，企業(yè)需要建立和完善應(yīng)對官方審計規(guī)程；

       ---企業(yè)需要建設(shè)和完善內(nèi)部自檢規(guī)程，并加大自檢頻率和力度，持續(xù)提高合規(guī)水平；

       變化03-強化風(fēng)險管理明確檢查要求

       《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》明確藥品監(jiān)管通過監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)管理缺陷的，應(yīng)當(dāng)責(zé)令企業(yè)整改，并對企業(yè)整改情況及時跟蹤，督促企業(yè)問題整改到位；發(fā)現(xiàn)存在藥品質(zhì)量安全風(fēng)險隱患的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險級別依法采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。待風(fēng)險消除后，原作出風(fēng)險控制措施的藥品監(jiān)督管理部門解除風(fēng)險控制措施。

       企業(yè)應(yīng)對策略03

       針對藥監(jiān)部門基于風(fēng)險的檢查變化，高風(fēng)險企業(yè)必須采取如下策略：

       ---對于無菌藥品企業(yè)、毒麻精放類藥品生產(chǎn)企業(yè)、**企業(yè)、生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須深入學(xué)習(xí)ICH Q9指南，并修訂和完善內(nèi)部的質(zhì)量風(fēng)險規(guī)程，建設(shè)彈性和實踐操作性強的風(fēng)險管理規(guī)程。

       ---必須對自己產(chǎn)品進行全面風(fēng)險評估和梳理，根據(jù)梳理結(jié)果，采取停產(chǎn)、對不合規(guī)工藝及時變更、對合規(guī)工藝嚴(yán)肅執(zhí)行等策略。

       ---因為《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》依據(jù)品種特點，規(guī)定了檢查的頻次和要求，突出了對特藥（**藥品、一類**藥品、二類**藥品）和**、血液制品、無菌制劑等高風(fēng)險產(chǎn)品的管理。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，對**、血液制品、**藥品、醫(yī)療用**藥品、無菌藥品等高風(fēng)險產(chǎn)品，每年檢查不少于2次，其中**、血液制品應(yīng)包含1次全面檢查?；谏鲜龇ㄒ?guī)的最新變化和要求，企業(yè)也應(yīng)該強化內(nèi)部自檢頻率和針對高風(fēng)險問題整改力度和進度。例如修訂偏差和OOS規(guī)程，要求必需在一個月內(nèi)關(guān)閉偏差等要求。

       變化04-嚴(yán)查重處違法違規(guī)行為

       2019年新修訂《藥品管理法》按照藥品的功效重新界定假藥劣藥的范圍，劃分更為明確和科學(xué)，對違法行為打擊更加精準(zhǔn)有力，同時全面加大對生產(chǎn)、銷售假藥劣藥的行政處罰力度，提高罰款額度，并落實處罰到人要求。為此，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》專設(shè)法律責(zé)任一章，進一步細化和明確了相關(guān)違法行為的情形和處罰。藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)如有"未按照規(guī)定辦理《藥品生產(chǎn)許可證》登記事項變更的""企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人發(fā)生變更，未按照規(guī)定取得許可的"等情形之一，將由所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改正的，可以處一萬元以上三萬元以下的罰款。

       企業(yè)應(yīng)對策略04

       針對上述違法違規(guī)行為查處力度持續(xù)加大的局面，企業(yè)應(yīng)該采取如下應(yīng)對策略：

       ---在上述提到的自檢規(guī)程中，加入各類企業(yè)法人資質(zhì)合規(guī)性自查內(nèi)容；

       ---對企業(yè)內(nèi)部風(fēng)險的問題和缺陷整改，也注明負(fù)責(zé)人和完成日期，內(nèi)部實行責(zé)任追究制；

       ---對于《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》提到的各類變更事項，企業(yè)都應(yīng)該建立對應(yīng)的管理規(guī)程，明確內(nèi)部操作細節(jié)和向藥監(jiān)部門匯報的具體細節(jié)要求，這樣可以快速完成變更并申報；

       變化05-藥品追溯制度

       《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》為了和2019年修訂的《藥品管理法》保持一致，規(guī)定：第四十條【追溯要求】藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立并實施藥品追溯制度，按照規(guī)定提供追溯信息，保證藥品可追溯。

       中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對中藥飲片生產(chǎn)、銷售實行全過程管理，建立中藥飲片追溯體系，保證中藥飲片安全、有效、可追溯。

       企業(yè)應(yīng)對策略05

       ---企業(yè)需要盡快設(shè)立IT團隊，針對國家局發(fā)布的各類追溯標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求進行核實，以判斷自己公司追溯體系是否符合要求？如果不符合，要盡快整改。

       ---企業(yè)內(nèi)部應(yīng)該建立藥品追溯管理規(guī)程和配套的技術(shù)規(guī)程，確保藥品出廠信息可以充分追溯；

       ---要修訂企業(yè)文件管理制度，規(guī)定追溯文件保存5年，因為這是國家法規(guī)要求。

       變化06-生產(chǎn)工藝變更管理

       在過去很長一段時間，由于國內(nèi)制藥企業(yè)對于工藝合規(guī)性理解不透，還有很多省局不作為和懶作為，導(dǎo)致注冊工藝和實際工藝不一致情況越來越嚴(yán)重。為了糾正這些不合理情況，新的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四十七條【生產(chǎn)工藝變更管理】規(guī)定： 藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求對生產(chǎn)工藝變更進行管理和控制，并根據(jù)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝制定工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝變更的應(yīng)當(dāng)開展研究，并依法取得批準(zhǔn)、備案或報告，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。

       企業(yè)應(yīng)對策略06

       針對上述法規(guī)要求，企業(yè)應(yīng)該采取如下應(yīng)對策略：

       ---全面梳理自己的產(chǎn)品工藝，如果發(fā)現(xiàn)不一致的情況，而且有安全隱患的，需要立即停產(chǎn)，并及時啟動補充申請或者備案；

       ---如果梳理發(fā)現(xiàn)工藝雖然不一致，但是沒有明顯安全隱患，可以在不停產(chǎn)情況下，及時啟動研究并整理材料進行補充申請或者備案；

       ---企業(yè)應(yīng)該建立規(guī)程，對于企業(yè)的各類變更（尤其是工藝變更）進行充分科學(xué)評估、合理分類、充分研究、規(guī)范控制，合規(guī)申報。

       變化07-短缺藥品報告制度

       目前雖然環(huán)保、消防和職位健康保護要求越來越高，很多藥品面臨短缺的風(fēng)險。而且由于原輔材料價格持續(xù)走高，而藥品制劑價格卻出現(xiàn)降低的不合理機制，導(dǎo)致部分藥品也存在短缺的風(fēng)險。為此，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的第五十條規(guī)定：【短缺藥品的報告制度】 列入國家短缺藥品供應(yīng)保障工作會商聯(lián)動機制辦公室發(fā)布的實施停產(chǎn)報告的短缺藥品清單的藥品，藥品上市許可持有人停止生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)在計劃停產(chǎn)實施6個月前向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告；發(fā)生非預(yù)期停產(chǎn)的，在3日內(nèi)報告所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。藥品監(jiān)督管理部門接到報告后，應(yīng)當(dāng)及時通報同級短缺藥品供應(yīng)保障工作會商聯(lián)動機制辦公室。

       企業(yè)應(yīng)對策略07

       制藥企業(yè)在面對上述法規(guī)要求時，應(yīng)該采取如下應(yīng)對策略：

       ---由公司銷售部和質(zhì)量部門建立規(guī)程，明確職責(zé)，定期核實國家發(fā)布的短缺藥品名單，以核實自己產(chǎn)品是否屬于短缺藥品名單。

       ---公司內(nèi)部建立短缺藥品停止管理規(guī)程，對于停產(chǎn)前期、過程中和后期復(fù)產(chǎn)的管理進行細致規(guī)程，以明確各部門職責(zé)。

       變化08-場地主文件制度

       藥品生產(chǎn)場地主文件在歐美藥政官方工作中，以及采用了很長時間。在中國啟動的一致性評價工作中也有類似要求。現(xiàn)在明確列出《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中，說明這份文件逐步成為中國藥政監(jiān)管的常規(guī)文件。由于目前《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》還處于草案階段，生產(chǎn)場地主文件要求還沒有明確。

       企業(yè)應(yīng)對策略08

       盡管目前官方還沒有明確場地主文件的技術(shù)要求，但是考慮到一致性評價工作中已經(jīng)要求企業(yè)報送場地主文件，企業(yè)可以采取如下應(yīng)對策略：

       ---根據(jù)一致性評價的場地主文件要求，先擬定規(guī)程；

       ---企業(yè)逐步開展各項基本信息的搜集和整理工作；

       ---因為場地主文件涉及企業(yè)的各個部門，需要企業(yè)的管理規(guī)程中明確規(guī)定各部門的具體責(zé)任和工作細節(jié)，這樣即使某些內(nèi)容有變化，也可以快速形成一份新的場地主文件。

       自2015年啟動的藥品政策大改革目前還處于深化階段，還有有很多新的法規(guī)、指南和政策在發(fā)布。因此說，制藥企業(yè)技術(shù)人員必須養(yǎng)成終生學(xué)習(xí)的習(xí)慣。上述應(yīng)對策略，希望可以幫助制藥企業(yè)盡快適應(yīng)新法規(guī)的變化和壓力。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。