新版獸藥GMP修訂啟動(dòng)，十大看點(diǎn)期待關(guān)注！

       2019年6月14日，中國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局發(fā)布《關(guān)于《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（修訂草案征求意見稿）》公開征求意見》。這是中國(guó)獸藥行業(yè)的一件大事，因?yàn)檫@會(huì)對(duì)幾千家獸藥企業(yè)產(chǎn)生明顯的影響。而且，這部新版獸藥GMP從管理理念、技術(shù)要求和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，以及對(duì)行業(yè)產(chǎn)生的監(jiān)管壓力都持續(xù)產(chǎn)生影響，應(yīng)該給予足夠的重視。

       2002版獸藥GMP到目前已經(jīng)17年了，應(yīng)該說，隨著這些年獸藥行業(yè)的大發(fā)展，2002版獸藥GMP已經(jīng)明顯不能適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需要了。結(jié)合獸藥企業(yè)的最新情況，頒布一部新的獸藥GMP也是大勢(shì)所趨。

       筆者根據(jù)自己的豐富行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合歐美GMP實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，以及獸藥行業(yè)這些年發(fā)展的實(shí)踐，為獸藥行業(yè)解析這部新版獸藥GMP的新特點(diǎn)和新要求。

       第一． 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理被引入新版獸藥GMP，推動(dòng)行業(yè)理性發(fā)展。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)量化管理，已是國(guó)內(nèi)外藥品管理體系中通行的、行之有效的管理方法，強(qiáng)調(diào)事先控制和預(yù)防，對(duì)藥品生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，有針對(duì)性地控制高風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量關(guān)鍵點(diǎn)，穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)行《規(guī)范》無此方面的要求，多依靠經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行管理，不利于管控質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。在2017年6月19日，中國(guó)藥監(jiān)局已經(jīng)計(jì)入ICH組織，成為管理委員會(huì)成員。可以預(yù)見，未來中國(guó)法規(guī)體系會(huì)逐步吸收ICH的相關(guān)指南文件。新版獸藥GMP已經(jīng)在12-14條規(guī)定獸藥企業(yè)應(yīng)該采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，這個(gè)新的變化會(huì)給獸藥企業(yè)的管理和實(shí)踐提供新的要求和工具；中國(guó)獸藥企業(yè)應(yīng)該積極采用ICH Q9的方法來實(shí)施獸藥管理的QRM工作。

       第二． 潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生顯著變化。目前2002版獸藥GMP采用英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，即潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)分別是百級(jí)、萬級(jí)、十萬級(jí)和三十萬級(jí)。這些潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)比較陳舊，而且只有靜態(tài)要求，沒有動(dòng)態(tài)要求。新版獸藥GMP采用歐盟標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)分為A/B/C/D四個(gè)級(jí)別，而且增加了懸浮粒子項(xiàng)目的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)和動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。這些新變化對(duì)于獸藥無菌企業(yè)和**企業(yè)、生物制品企業(yè)會(huì)產(chǎn)生顯著影響，估計(jì)很多企業(yè)需要改造廠房以適應(yīng)新的要求。另外，對(duì)于醫(yī)藥工業(yè)設(shè)計(jì)單位未來兩年會(huì)迎來業(yè)務(wù)密集期。

       第三． 數(shù)據(jù)規(guī)范管理被顯著關(guān)注。在新版獸藥GMP草案中，第三條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為?？梢哉f，這是獸藥企業(yè)必須足夠重視的問題，這是獸藥GMP規(guī)范執(zhí)行的基礎(chǔ)。盡管中國(guó)獸藥企業(yè)長(zhǎng)期以來存在"小、散、亂"的特點(diǎn)。但是隨著國(guó)家法規(guī)持續(xù)規(guī)范，政府對(duì)于人民群眾食品安全和食物供應(yīng)鏈管理持續(xù)加強(qiáng)，相關(guān)的獸藥行業(yè)必須慎重對(duì)待。法規(guī)不是兒戲，違反法規(guī)會(huì)受到嚴(yán)厲處理。因此說，獸藥企業(yè)需要對(duì)自己企業(yè)文件體系和質(zhì)量文化進(jìn)行全面梳理和規(guī)范，避免嚴(yán)重違規(guī)問題發(fā)生。

       第四． 硬軟件并重與強(qiáng)化人員素質(zhì)相結(jié)合。按照"軟件硬件并重"的原則，建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，增加質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃等內(nèi)容。強(qiáng)化從業(yè)人員素質(zhì)要求，特別是從事獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理關(guān)鍵人員的素質(zhì)要求，充分發(fā)揮獸藥生產(chǎn)中最活躍的生產(chǎn)力要素--人的作用。新版獸藥GMP對(duì)于人員體檢和培訓(xùn)都有明確作用，而且尤其重視培訓(xùn)的評(píng)估效果。

       第五． 強(qiáng)調(diào)交叉污染控制措施。新版獸藥GMP在廠房設(shè)計(jì)、廠房布局、設(shè)備選型和安裝、工藝布局、潔凈區(qū)壓差要求方面都提出新要求，強(qiáng)化交叉污染的預(yù)防和控制。

       例如新版獸藥GMP第四十五條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)根據(jù)獸藥品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證獸藥的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，并?yīng)有指示壓差的裝置和/或設(shè)置監(jiān)控系統(tǒng)。這個(gè)壓差要求明顯不同于2002版獸藥GMP，對(duì)于獸藥企業(yè)現(xiàn)行的HVAC系統(tǒng)提出新要求，會(huì)影響部分企業(yè)的廠房整改問題。

       第六． 將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念應(yīng)用于廠房設(shè)計(jì)和設(shè)備選擇，強(qiáng)調(diào)預(yù)防性維護(hù)。例如第三十五條規(guī)定：廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合獸藥生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。同樣，對(duì)于設(shè)備的管理也強(qiáng)調(diào)QBD理念。例如設(shè)備部分的第七十條規(guī)定：設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。

       不僅如此，設(shè)備的生命周期管理中，也需要持續(xù)關(guān)注維修和預(yù)防性維護(hù)。例如第八十二條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。而第八十三條規(guī)定：設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)保持設(shè)備的性能，并不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。

       第七．強(qiáng)調(diào)清潔驗(yàn)證，并持續(xù)關(guān)注清潔工藝開發(fā)。獸藥企業(yè)要規(guī)范執(zhí)行GMP，對(duì)于交叉污染不僅要預(yù)防，而且要盡量規(guī)避。對(duì)于多產(chǎn)品共線車間，清潔工藝開發(fā)和嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證，就是核心任務(wù)了。例如第一百三十七條規(guī)定：（八）清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。

       第八．對(duì)于獸藥企業(yè)各類文件體系進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定和指引。在這部新版獸藥GMP中，第八章是獸藥企業(yè)文件體系的規(guī)定，共涉及142條-174條，共33條內(nèi)容。這是和2002版獸藥GMP顯著不同的地方?？梢哉f，一個(gè)獸藥企業(yè)質(zhì)量體系運(yùn)行相關(guān)的關(guān)鍵文件的規(guī)定都可以在新版獸藥GMP中找到。例如工藝規(guī)程、批記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。

       第九．質(zhì)量體系關(guān)鍵要素得到更明確規(guī)定。這部新版獸藥GMP對(duì)于變更管理、偏差管理、OOS管理和糾正與預(yù)防措施規(guī)定更具體和全面；都設(shè)置了專門的章節(jié)來介紹。可以說，這些具體規(guī)定都可以為獸藥企業(yè)的規(guī)范運(yùn)行提供有力的指導(dǎo)和幫助。

       第十．獸藥GMP文件架構(gòu)采用國(guó)際通行做法，體系更健全。目前我們看到的獸藥GMP草案包括通則和五個(gè)附錄，分別

       是附錄1無菌藥品、附錄2非無菌獸藥、附錄3獸用生物制品、附錄4原料藥、附錄5中藥制劑?？梢灶A(yù)見的是，隨著新版獸藥GMP實(shí)施，這些附錄還會(huì)不斷增加和完善，最終構(gòu)成一個(gè)整體動(dòng)態(tài)更新和覆蓋的獸藥GMP規(guī)范體系。

       綜上所述，這版獸藥GMP和2002版具有顯著不同，必將對(duì)獸藥企業(yè)和相關(guān)監(jiān)管部門產(chǎn)生持續(xù)的影響。從業(yè)人員需要從現(xiàn)在開始進(jìn)行學(xué)習(xí)、研究和關(guān)注。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。