奧希替尼（Osimertinib，泰瑞沙®）作為全球首個(gè)第三代EGFR靶向藥有效解決了第一、第二代EGFR靶向藥因T790M二次突變導(dǎo)致的耐藥問題，療效顯著。然而，奧希替尼同樣面臨耐藥難題，如何有效解決奧希替尼的耐藥問題呢？在2019WCLC公布的報(bào)道中很好地解決了這個(gè)問題。
經(jīng)典老藥阿司匹林竟也有抑制奧希替尼耐藥功效
研究發(fā)現(xiàn)兩例奧希替尼耐藥NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成，意外發(fā)現(xiàn)居然還有抗腫瘤作用。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信號(hào)磷酸化，實(shí)現(xiàn)抗增殖和促凋亡能力。
一項(xiàng)研究回顧性分析了奧希替尼聯(lián)合阿司匹林的45例NSCLC患者情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的PFS竟然優(yōu)于奧希替尼單藥組。
經(jīng)典抗凝藥物阿司匹林是一種環(huán)氧合酶抑制劑，作為經(jīng)典的消炎、鎮(zhèn)痛及抑制血小板聚集的水楊酸類藥物是非甾體消炎藥，臨床應(yīng)用歷史超過百年，在疾病的治療上發(fā)揮著重要的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抗癌新作用。另外臨床前研究也發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合奧希替尼的確可以有效促進(jìn)奧希替尼耐藥細(xì)胞的凋亡水平，增強(qiáng)其殺傷效應(yīng)，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。此次在臨床研究中證實(shí)阿司匹林在抗凝作用外具有克服奧希替尼耐藥的效應(yīng)，將對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療產(chǎn)生重大影響，有望獲得事半功倍的療效。
新藥U3-1402克服奧希替尼耐藥，DCR高達(dá)
EGFR-TKI耐藥機(jī)制比較復(fù)雜，包括T790M、C797S、MET擴(kuò)增、HER2和CDK4擴(kuò)增等。各種突變類型亞組中可評(píng)估的患者均有不同程度的HER3表達(dá)。日本第一三共制藥研發(fā)了HER3抗體偶聯(lián)藥物U3-1402。
U3-1402是一種靶向HER3拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。在一項(xiàng)納入了23例IV期NSCLC患者的研究中，21例使用過奧希替尼治療。其中19例檢測(cè)了腫瘤組織的HER3表達(dá)，陽(yáng)性率。23例患者接受了4個(gè)劑量水平的U3-1402,其中7例退出治療，有16例可供評(píng)估。在16例可評(píng)估患者中，所有患者的腫瘤都得到控制和縮小，腫瘤的縮小范圍為3%-80%，中位縮小范圍達(dá)到29%。疾病控制率（DCR）達(dá)到驚人的。
其中4例獲部分緩解，客觀有效率為25%。其中3例的有效時(shí)間已超過9個(gè)月。
國(guó)產(chǎn)抗血管生成藥阿帕替尼與奧希替尼聯(lián)用抑制耐藥，DCR達(dá)到73.9%
研究入組對(duì)奧希替尼耐藥的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，給予阿帕替尼（250mg/d）聯(lián)合奧希替尼（80 mg/d）治療。該研究的主要研究終點(diǎn)是PFS。2018年3月-2019年2月共有23例患者入組接受阿帕替尼+奧希替尼治療，ORR（客觀有效率）為8.7%（2例），DCR為73.9%（17例）。截至末次隨訪，17例患者（73.9％）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，另外6例患者（26.1%）仍在接受聯(lián)合治療，中位PFS為4.0個(gè)月（95％CI =2.4-5.5個(gè)月）。有6例患者接受了至少6個(gè)月的聯(lián)合治療，其中4例仍在治療當(dāng)中。
抗血管生成藥不僅自身就有抗腫瘤的作用，而且還能提升其他藥物的療效。這是因?yàn)樵谡５慕M織中，血管系統(tǒng)都由成熟的血管規(guī)律地組成， 而腫瘤組織的血管分布異常紊亂，影響了治療藥物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送。那么巧妙地使用抗血管生成藥可能會(huì)將不成熟的血管"精簡(jiǎn)化"，正常化腫瘤血管系統(tǒng)，制造出有利于藥物分布的"規(guī)范"網(wǎng)絡(luò)，起到增效作用。而且，抗血管藥也可以通過修剪/凝固腫瘤新生血管，減少腫瘤血供，"餓死"腫瘤。
本研究對(duì)奧希替尼耐藥后的患者加上阿帕替尼，疾病控制率可以達(dá)到73.9%，已經(jīng)算是不錯(cuò)的結(jié)果，不過患者例數(shù)較少，尚待大樣本臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步明確。
隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，靶向耐藥開始出現(xiàn)多種克服方案，新方案的研究逐漸頂替了傳統(tǒng)化療的位置。生命不息，科學(xué)不止，愿點(diǎn)滴進(jìn)步能帶給癌癥家庭源源不斷的希望。
參考來源：
1. Downer MK, Allard CB2, Preston MA, et al. Regular Aspirin Use and the Risk of Lethal Prostate Cancer in the Physicians' Health Study. Eur Urol. 2017 Feb 8. pii: S0302-2838(17)30069-6
2. 2019WCLC摘要號(hào)：P1.03-27；MA21.06；P1.14-16
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