奧希替尼獲批一線治療，“1+3”vs “2+3”vs“3+X”如何排兵布陣更有效？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2019-09-09

目前已有6款EGFR靶向藥上市，分別是一代的吉非替尼、厄洛替尼與?？颂婺?，二代的阿法替尼和達(dá)可替尼，三代的奧希替尼。在這種情況下，并不一定是誰一線表現(xiàn)最好就用誰，組合連擊才有可能達(dá)到最佳效果。

世界肺癌大會(huì)

近日第三代EGFR抑制劑奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）獲得中國藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)一線治療EGFR突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這意味著中國EGFR肺癌治療的又一里程碑。

目前已有6款EGFR靶向藥上市，分別是一代的吉非替尼、厄洛替尼與?？颂婺?，二代的阿法替尼和達(dá)可替尼，三代的奧希替尼。在這種情況下，并不一定是誰一線表現(xiàn)就用誰，組合連擊才有可能達(dá)到效果。

目前臨床上有三種治療模式，分別是：1+3（1代先用，耐藥后序貫3代）、2+3（2代耐藥后序貫3代）、3+X（3代治療進(jìn)展后對(duì)癥采取其他治療）。下面小編對(duì)各種治療模式的利弊做詳細(xì)闡述，我們來看看到底哪種排兵布陣讓EGFR突變陽性NSCLC患者獲益更多。

2019WCLC："1+3"可使患者中位OS（總生存期）達(dá)到58個(gè)月？別急，再看看獲益人群比例

在即將召開的2019WCLC上，探索了"1+3"模式在中國EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中的真實(shí)世界研究結(jié)果。

研究共招募117例先前接受一代EGFR TKI一線治療的患者，在后續(xù)接受奧希替尼治療的患者中，96例為T790M陽性，另外21例為T790M陰性或未知。結(jié)果顯示，T790M突變患者的中位OS較T790M陰性/未知的患者顯著延長，中位OS分別為58.0個(gè)月和28.3個(gè)月（P＜0.001）。

對(duì)于基線無腦轉(zhuǎn)移組和有腦轉(zhuǎn)移組，中位OS分別為58.0個(gè)月和54.8個(gè)月（P=0.840），無顯著性差異。

由此可見，"1+3"模式可顯著延長T790M突變陽性NSCLC患者的總生存期，58個(gè)月的OS給NSCLC患者帶來了巨大的希望。但是真實(shí)世界中有多少患者能獲得如此受益呢？

雖然在一代TKI耐藥后T790M檢出率并不低，但是真正完成"1+3"患者的比例其實(shí)只有25%，很可能更低。這主要與T790M檢出率，藥物可及性、體能情況、能否做活檢等有關(guān)。

"2+3"模式可使患者中位OS達(dá)到41.3個(gè)月，但是獲益人群比例似乎更低

真實(shí)世界研究Gio Tag中，所有EGFR+ NSCLC患者接受阿法替尼序貫奧希替尼治療，中位隨訪30.3個(gè)月后，真實(shí)世界中的獲得性EGFR T790M陽性患者mOS達(dá)到41.3個(gè)月，兩年總生存率達(dá)到80%。而Del19陽性患者接受阿法替尼一線治療的OS更為樂觀，這些患者的mOS為45.7個(gè)月，2年總生存率為82%。

然而從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，能真正完成"2+3"的患者比例似乎比"1+3"更少，只有不到10%，在ARCHER1050研究中達(dá)克替尼序貫3代TKI患者比例為9.7%。另外， 2代TKI涉及靶點(diǎn)較廣，其不良反應(yīng)明顯比1代、3代更嚴(yán)重。

"3+X"模式獲益人群更大，適合對(duì)生活要求高的患者

FLAURA研究在設(shè)計(jì)上也考慮到了"1+3"和"3+X"哪個(gè)治療模式更好的現(xiàn)實(shí)問題。研究分為奧希替尼組和1代TKI組，其中1代TKI組在進(jìn)展后如果T790M為陽性，是允許交叉使用奧希替尼治療的，即"1+3"模式。OS結(jié)果顯示，就算允許1代序貫3代，奧希替尼一線用還是能展現(xiàn)出明顯生存獲益（預(yù)估中位OS為41.4 vs 30.6個(gè)月），"1+3"確實(shí)不如"3+X"。另外先用奧希替尼可以保證住所有人群都能獲益，而 "1+3"、"2+3"的獲益人群只有25%和10%。另外，由于奧希替尼入腦能力明顯優(yōu)于1/2代TKI，不良反應(yīng)也更少，因此"3+X"也是腦轉(zhuǎn)移及對(duì)生活要求高的患者的首選方案。

目前國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)奧希替尼一線治療EGFR+NSCLC患者，耐藥后處理的相關(guān)研究也正在積極展開。而且奧希替尼一線用的耐藥機(jī)制比奧希替尼后線用耐藥機(jī)制更加簡單，處理起來相對(duì)更容易。

真實(shí)世界中，EGFR TKI已經(jīng)成為EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療，但隨著第一代、第二代、第三代藥物的先后上市，如何選擇的治療模式--"1+3"、"2+3"或"3+X"成為臨床中探討的熱點(diǎn)。

綜上可知，"1+3"、"2+3"這兩種模式存在著突出問題，即大多數(shù)患者最終未使用奧希替尼，理想中的1+3和2+3淪為1/2+0/化療的模式，僅能給少數(shù)患者帶去獲益。因此好藥能用就先用。對(duì)于沒有經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及對(duì)生活質(zhì)量要求比較高的患者，均優(yōu)選奧希替尼一線治療。

1.Yao YH,Cheng JT,Kang J,et al.Clinical Outcomes in Advanced EGFR-Mutant NSCLC Patients Treated with First-Generation EGFR TKIs Followed by Subsequent Osimertinib[EB/OL].WCLC 2019,abstract P2.01-80.

2.MJ Hochmair et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC: an observational study. Future Oncol. (2018) doi:10.2217/fon-2018 0711.

3.Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017；18：1454-66.

4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/tagrisso-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-1st-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-09082019.html

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