FDA推動行業(yè)對連續(xù)制造（CM）認(rèn)識持續(xù)深化

       連續(xù)制造簡稱CM，是Continuous Manufacturing的英文縮寫。可以說，制藥行業(yè)連續(xù)制造概念的推出，是又一個技術(shù)變革的代表。連續(xù)制造（CM）不僅僅會解決藥品短缺，提高工作效率；在實施連續(xù)制造的同時，促進相關(guān)過程監(jiān)控技術(shù)和自動化技術(shù)的發(fā)展，并為制藥行業(yè)智能制造提供促進的環(huán)境。

       2019年初，F(xiàn)DA推出指南《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，代表著美國官方FDA對此問題的正式化和繼續(xù)深化，這份指南在中國制藥行業(yè)也引發(fā)廣泛關(guān)注。

       其實，在這份指南發(fā)布之前，F(xiàn)DA已經(jīng)在官網(wǎng)推出了一份涉及CM的指南在征求意見。只是這份更早發(fā)布的指南不是FDA起草的，而是FDA委托C-SOP（Center for Structured Organic Particulate System）組織起草的；這份文件名稱是《Current Recommendations for Implementing and Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing》。

       為了讓中國制藥行業(yè)同仁更好的了解美國制藥行業(yè)對CM的最新認(rèn)識，本人翻譯了這份指南的核心部分，并給與解析。（下面文本編號是原來指南的編號）

       2.固體制劑連續(xù)制造的關(guān)鍵方面

       2.1.固體制劑藥物連續(xù)制造的基本工程概念和定義

       任何生產(chǎn)工藝都應(yīng)該從系統(tǒng)規(guī)模、單元操作規(guī)模和散裝物料規(guī)模三個維度進行研究，以獲得支持合理設(shè)計和有效實施的工作理解。這當(dāng)然適用于任何連續(xù)制造工藝，這是一個具有多個高度集成的單元操作以相同的速度同步運行的系統(tǒng)。要設(shè)計、優(yōu)化和控制這樣的系統(tǒng)，通常重要的是研究、定義和建模系統(tǒng)及其單元操作。

       應(yīng)在系統(tǒng)層面考慮優(yōu)化和分布式控制，因為每個單獨的單元操作的條件不會導(dǎo)致綜合系統(tǒng)的性能，有時甚至是可行的性能。

       任何生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)都是單元操作。單元操作被定義為工藝中的一個基本步驟。單元操作的目標(biāo)是對輸入的材料進行物理或化學(xué)變化，以最終將其轉(zhuǎn)化為完整的產(chǎn)品。

       轉(zhuǎn)換可以包括混合、聚集、碾磨、涂層、整合、分離、結(jié)晶、蒸發(fā)、過濾或化學(xué)反應(yīng)。

       單元操作可分為三類：批、半連續(xù)（半批）和連續(xù)。根據(jù)物料進入和離開工藝環(huán)節(jié)的方式，單元操作被分為這些類別。批操作包括按順序裝載一定數(shù)量的物料，處理該質(zhì)量，然后放出所有轉(zhuǎn)化的物料。另一方面，連續(xù)操作包括不斷裝載、加工和放出物料，而不會中斷。

       半連續(xù)操作具有批和連續(xù)兩種要素，即物料不斷裝載或從工藝中不斷移除，但也不是沒有中斷。

       為了生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的產(chǎn)品，所有的單元操作都需要處于受控狀態(tài)?？刂茽顟B(tài)可以定義為一組控制一致地提供持續(xù)工藝性能和質(zhì)量保證的條件。

       與批或半連續(xù)單元操作不同，連續(xù)單元操作可以設(shè)計為在控制狀態(tài)的子集（稱為穩(wěn)態(tài)狀態(tài)）下或其附近運行。一般來說，穩(wěn)態(tài)條件被定義為工藝狀態(tài)，其中IPCs, CPPs和/或質(zhì)量屬性保持近似恒定，或者在相關(guān)時間跨度內(nèi)，這些變量的時間變化率大約等于零。在商業(yè)實踐中，確實會發(fā)生變化，但偏離穩(wěn)定狀態(tài)的偏差很小，足以忽略或可控。連續(xù)系統(tǒng)的輸出變量保持在期望的范圍內(nèi)，處于動態(tài)控制狀態(tài)。

       連續(xù)、穩(wěn)態(tài)過程的時不變性質(zhì)以及處于動態(tài)控制狀態(tài)的連續(xù)系統(tǒng)的近時不變性質(zhì)，使其相對于時變批處理具有重要的優(yōu)勢。這些優(yōu)勢大多源于這樣一個事實:當(dāng)某些東西發(fā)生變更時(要么是由于設(shè)備變更導(dǎo)致的工藝參數(shù)變化，要么是由于進料變更導(dǎo)致的物料變化，或者是影響工藝的環(huán)境變化)，可以檢測到這些變化。

       當(dāng)發(fā)生變更而系統(tǒng)經(jīng)歷一個動態(tài)周期（隨時間變化），這種周期稱為瞬態(tài)。批和半連續(xù)單元操作始終處于瞬態(tài)狀態(tài)，需要更深入的工藝知識來了解工藝是否遵循正常軌跡。因此，與本質(zhì)上的時變過程相比，更容易證明穩(wěn)態(tài)過程的控制狀態(tài)（無論是靜態(tài)還是動態(tài)）。這并不排除穩(wěn)態(tài)或非穩(wěn)態(tài)過程中的瞬態(tài)被證明處于控制狀態(tài)。

       在連續(xù)制造中，物料在整個生產(chǎn)過程中所需的時間通常對單元操作的性能和整個系統(tǒng)的可控性至關(guān)重要。在穩(wěn)態(tài)單元運行中，平均停留時間的定義為單元運行中包含的物料量(通常稱為滯留或停留量)除以物料進入/離開系統(tǒng)的速度。平均停留時間可以看作是單元操作對物料進行物理或化學(xué)轉(zhuǎn)化的平均處理時間。

       如果進入單元操作的所有物料在單元操作中花費相同的時間，則稱為塞流系統(tǒng)。在塞流系統(tǒng)中，所有物料的停留時間與平均停留時間相同。塞流式系統(tǒng)不會對沿其流動方向的物料進行任何混合，也無法消除進入系統(tǒng)的任何波動。實際上，所有的系統(tǒng)都會對通過系統(tǒng)的物料的停留時間產(chǎn)生一些變化。由于停留時間的變化比停留在系統(tǒng)內(nèi)的總時間變小，系統(tǒng)被認(rèn)為是"更多的堵塞流"。

       與塞流式系統(tǒng)相比，連續(xù)攪拌槽反應(yīng)器（CSTR）系統(tǒng)是一種理想的系統(tǒng)，其中，進入裝置的部件在進入裝置運行時立即與裝置運行中的所有物料混合。在CSTR中，物料在工藝中的時間變化很大。理論上，任何進入單元操作的物料都有真正的（盡管很?。C會立即離開罐或永遠(yuǎn)留在罐內(nèi)。與理想塞流概念一樣，理想CSTR混合系統(tǒng)是一個抽象概念，但它可以看作是近似的良好混合系統(tǒng)的行為。

       當(dāng)物料進入系統(tǒng)時，與進入儲罐的任何一段相關(guān)的可能停留時間的分布稱為停留時間分布（RTD）。對于任何特定的單元操作，停留時間分布（RTD）描述了物料基本單元在系統(tǒng)中可能停留的時間分布，以及在系統(tǒng)中花費特定時間的物料比例。

       如果固體口服制劑連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)是一個完美的塞流系統(tǒng)，那么它將有一個類似于delta函數(shù)的停留時間分布（RTD），并且變異性或噪聲將直接通過系統(tǒng)傳播，并導(dǎo)致最終產(chǎn)品含量均勻性隨時間(位置間變異性)發(fā)生含量變異。為了對抗這種饋電噪聲，可以有意地將工藝設(shè)計為具有更寬的RTD。如果這個更寬的RTD設(shè)計正確，它將混合饋線變異性回到平均值。這有時被稱為系統(tǒng)內(nèi)的反向混合程度。RTD的寬度可以用來計算系統(tǒng)的反混合(分散)系數(shù)。

       由于停留時間分布（RTD）與單元操作的混合能力直接相關(guān)，因此經(jīng)常在單個單元操作上下文中討論RTD。然而，按順序單元操作的RTDs可以組合起來創(chuàng)建一個系統(tǒng)RTD，表示從給定入口到整個系統(tǒng)出口的停留時間分布，這可能被用作主動控制策略的一部分。當(dāng)將多個連續(xù)操作連接在一起形成一個系統(tǒng)時，瞬態(tài)通過線路傳輸所需的時間量成為重要的度量指標(biāo)。這就是所謂的特征時間。特征時間可以用來預(yù)測瞬態(tài)或工藝變更離開系統(tǒng)需多長時間, 系統(tǒng)過渡到一個新的穩(wěn)定的狀態(tài)需要多長時間,以及哪個產(chǎn)品單位會受到瞬態(tài)的影響。

       2.2.常見的藥品概念和連續(xù)批次的定義的關(guān)鍵區(qū)別

       本節(jié)介紹并初步討論一些關(guān)鍵主題，這些主題雖然在本文檔的其他地方已經(jīng)討論過，但值得進行高層次的概述，因為這些主題在如何應(yīng)用于批處理和連續(xù)處理方面的差異可能在很大程度上有所不同。

       2.2.1. 工藝分析技術(shù)(PAT)

       自從FDA發(fā)布PAT行業(yè)指南-創(chuàng)新藥物開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，越來越多的重點放在了獲取中控數(shù)據(jù)的工具的使用上。PAT經(jīng)常提到光譜/化學(xué)計量工具，這些工具通常只監(jiān)測配方中的API。這已應(yīng)用于批次固體制劑應(yīng)用中，如混合均勻度測量。這些工具在先進的制藥生產(chǎn)應(yīng)用中非常有用，也是獲取化學(xué)特異性(API)信息的主要手段，盡管它們目前在商業(yè)實踐中需要進行重要的化學(xué)計量學(xué)模型維護，這可能會阻礙其應(yīng)用。

       連續(xù)制造為使用光譜/化學(xué)計量PAT工具以及重要的非光譜和工藝分析數(shù)據(jù)的軟傳感器源提供了額外的機會。根據(jù)FDAPAT指南-創(chuàng)新藥物開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架中的定義，PAT是一個設(shè)計、分析和控制制造的系統(tǒng)，通過及時的測量（即在生產(chǎn)過程中），對原材料和工藝的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性進行評估，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量。值得注意的是，PAT中的術(shù)語"analytical"被廣泛認(rèn)為包括以綜合方式進行的化學(xué)、物理、微生物、數(shù)學(xué)和風(fēng)險分析。與固體制劑批次制造相比，連續(xù)制造系統(tǒng)的集成特性使符合PAT定義的方法和數(shù)據(jù)源數(shù)量顯著增加。。與連續(xù)制造相關(guān)的PAT包括重要的非光譜或用于工藝監(jiān)控的工藝分析數(shù)據(jù)的軟傳感器源。在許多情況下，非光譜工藝數(shù)據(jù)雖然不具有化學(xué)特異性，但可以更快地獲得和分析，同時比光譜數(shù)據(jù)更穩(wěn)健，更容易解釋。此外，當(dāng)適當(dāng)?shù)嘏c其他數(shù)據(jù)聚合時，非光譜信息可以提供更廣泛、更完整的系統(tǒng)狀態(tài)表征。

       2.2.2.連續(xù)工藝批次的定義

       從21CFR210.3開始的批次的基本概念是相同的，無論是通過批次生產(chǎn)還是連續(xù)加工。"批次"是指在規(guī)定的限度內(nèi)，按照同一生產(chǎn)周期的單一生產(chǎn)指令生產(chǎn)的具有統(tǒng)一性質(zhì)和質(zhì)量的特定數(shù)量的藥品或其他物料。

       定義連續(xù)制造工藝的批次比在批次生產(chǎn)工藝中有更多的選擇，因為有許多可接受的法規(guī)方法。運行過程中批量大小的靈活性是連續(xù)制造的一個重要優(yōu)勢，它使每個批大小能夠及時變化以支持訂單供應(yīng)鏈策略。任何單個運行的批大小都可以在該運行開始之前指定。

       受質(zhì)量處置決策影響的物料數(shù)量可以定義為：

       o在兩個特定的時間內(nèi)從生產(chǎn)過程中釋放出來的所有物料(不論生產(chǎn)的物料數(shù)量)。

       o生產(chǎn)的特定數(shù)量的物料(無論所用時間)。

       o在兩個特定的工藝事件(例如，特定的工藝條件)之間產(chǎn)生的所有物料。

       o所有"有意"包含特定批次或數(shù)量的特定輸入物料。

       o以及申請人認(rèn)為合理的其他情況(例如，由一袋藥物制成的產(chǎn)品數(shù)量，或x kg/h)

       連續(xù)工藝可以在沒有預(yù)先定義的運行時間的情況下運行，在該工藝的運行過程中，根據(jù)科學(xué)和風(fēng)險原則（例如，在某一時間生產(chǎn)的任何實體，或包含某一批起始材料）以靈活的方式定義產(chǎn)品數(shù)量，并且服從處置決策。

       這些決策需要在任何生產(chǎn)運行開始之前作出，但將為不斷變化的市場需求提供更大的靈活性。

       根據(jù)批次的定義，只要充分評估運行時間問題（如物料堆積、熱量產(chǎn)生等）并降低風(fēng)險，并在驗證生命周期中由申請人的質(zhì)量體系控制進行評估，連續(xù)工藝批次大小將不受試驗/生物批次規(guī)則的10倍大小的限制，因為更相關(guān)的參數(shù)是流速，通常為kg/h，而不是每批次的kg數(shù)。批次大小可注冊為單個值、經(jīng)驗證的可接受范圍（如最小和值）或設(shè)計空間，包括兩個或多個參數(shù)（如速率和時間）。

       在PRA或設(shè)計空間內(nèi)的變動不會被視為變更。隨著得到的更多的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，在產(chǎn)品生命周期的后期，變動可能會超出范圍。監(jiān)管機構(gòu)的通知將遵循與CPP、PAR、NORS或設(shè)計空間相同的指導(dǎo)原則，這取決于如何對批量大小定義進行分類。

       對于上市后的變更，批量的減少不應(yīng)要求與運行時間延長一樣多的信息，因為運行時間縮短，諸如物料堆積、熱量生成等問題的重要性會降低。但是，運行時間縮短可能會影響采樣計劃和生成的數(shù)據(jù)總量。

       應(yīng)利用為確定批量大小/持續(xù)時間變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響而進行的風(fēng)險評估來證明報告類別的合理性。

       中控中的廣泛監(jiān)控對產(chǎn)品質(zhì)量提供了高度的信心。證明產(chǎn)品質(zhì)量對批量/運行時間擴展是可接受的，應(yīng)為將來的使用提供理由。

       質(zhì)量體系中包含的工藝驗證策略應(yīng)根據(jù)法規(guī)文件中的定義以及證明連續(xù)工藝能夠持續(xù)交付高質(zhì)量產(chǎn)品的方法，概述已驗證工藝的邊界。根據(jù)所選的批定義，活動的長度可以是靈活的、非規(guī)定性的。只要保持工藝的控制狀態(tài)，批次的持續(xù)時間可能不重要。工藝運行的最長時間可以通過監(jiān)控特定產(chǎn)品屬性或工藝參數(shù)來確定，而不是通過驗證運行時間單一固定的長度或范圍來確定。

       2.2.3.過程監(jiān)控和控制

       根據(jù)ICH Q10，控制策略是一組計劃好的控制手段的組合，源于對當(dāng)前產(chǎn)品和工藝的理解，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可以包括與藥物和成品物料和組分、設(shè)施和設(shè)備操作條件、中間控制、成品標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的監(jiān)測和控制方法和頻率相關(guān)的參數(shù)和屬性。

       連續(xù)制造系統(tǒng)的集成特性為使用中間監(jiān)控提供了更多的機會。與批次工藝相比，中間控制在連續(xù)工藝中可能扮演更大的角色，因為單元操作之間沒有停頓，因此從效率和法規(guī)遵從性的角度來看，需要一個自動化的中間測定、控制和行動計劃。

       可以對固體制劑藥物連續(xù)制造工藝的控制策略進行設(shè)計，以根據(jù)工藝、設(shè)備條件、進料原材料或環(huán)境因素隨時間的潛在變化，來控制產(chǎn)品質(zhì)量?？刂撇呗缘膶崿F(xiàn)通?？梢苑譃槿齻€層次，它們具有不同的復(fù)雜性和健壯性/靈活性。參見Sau L. Lee等。在實踐中，控制策略可能包含這三個層次的所有元素。在任何情況下，都必須減輕和控制質(zhì)量風(fēng)險。

       采用由特定加工設(shè)備組成的特定生產(chǎn)配置，在確保制造合格產(chǎn)品所需的范圍內(nèi)操作，選擇性使用傳感和閉環(huán)控制配置，以保持產(chǎn)品處于適當(dāng)?shù)膭討B(tài)控制狀態(tài)，可能構(gòu)成既定條件的要素，只要FDA批準(zhǔn)時的工藝?yán)斫獾臓顟B(tài)表明這些條件被認(rèn)為是確保產(chǎn)品質(zhì)量合格的必要條件。在既定的操作范圍內(nèi)對特定工藝參數(shù)值的更改并不構(gòu)成對既定條件的更改，因為它們是實現(xiàn)閉環(huán)控制策略的內(nèi)在要求。

       2.2.4.數(shù)據(jù)存儲和處理

       連續(xù)制造系統(tǒng)會比批次制造系統(tǒng)創(chuàng)建更多的數(shù)據(jù)。從運營的角度來看，這既是機遇也是挑戰(zhàn)。增加數(shù)據(jù)存取可更多地利用統(tǒng)計決定，從而可進行更具代表性的抽樣和報告。

       但是，隨著數(shù)據(jù)量的增加，必須在設(shè)計和確定哪些信息是內(nèi)部記錄/報告系統(tǒng)的一部分、記錄數(shù)據(jù)必須保存多長時間以及以何種形式保存等方面作出決定。對于大量的數(shù)據(jù)，會有虛假的數(shù)據(jù)點，必須以適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計支持方式理解和處理。

       2.2.5.工藝建模

       與批次生產(chǎn)系統(tǒng)相比，連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)更易于建模。

       模型試圖從單元操作中預(yù)測輸出屬性，并將其作為輸入物料特性和工藝參數(shù)的函數(shù)。模型可以預(yù)測穩(wěn)態(tài)輸出，或者更有用的預(yù)測單元操作對輸入物料或加工條件變化的動態(tài)響應(yīng)。該模型還可用于預(yù)測物料性能、工藝參數(shù)等的瞬態(tài)變化。

       單個單元操作的模型可以組合成多個單元操作甚至整個制造系統(tǒng)的"流程圖"模型，包括本地和分布式控制系統(tǒng)的影響。這種集成模型實際上對設(shè)計、調(diào)整和優(yōu)化控制系統(tǒng)很有用。

       這些模型，一旦通過與實驗數(shù)據(jù)的比較得到適當(dāng)?shù)尿炞C，就可以用來檢驗系統(tǒng)相對于瞬態(tài)的穩(wěn)健性，無論是單獨的還是組合的。模型所支持的處理擾動的策略可以包括實施控制策略，以減輕瞬態(tài)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及使用模型預(yù)測何時應(yīng)將故障產(chǎn)品排除在輸出流之外。

       一個經(jīng)過實驗驗證的模型可以作為公司建立制造系統(tǒng)穩(wěn)健性和可靠性策略的一部分。

       3.連續(xù)固體口服制劑生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)收集和取樣

       3.1.產(chǎn)品測試和放行的策略

       3.1.1.可接受標(biāo)準(zhǔn)

       一般來說，除非特殊情況需要，否則使用連續(xù)系統(tǒng)生產(chǎn)的藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)的驗收標(biāo)準(zhǔn)不一定與用于批次工藝的標(biāo)準(zhǔn)不同。與傳統(tǒng)的批次工藝一樣，對于連續(xù)生產(chǎn)的工藝驗證和常規(guī)放行可以建立不同的標(biāo)準(zhǔn)。工藝確認(rèn)(第二階段)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供高水平的保證，確保相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或藥典標(biāo)準(zhǔn)能夠在商業(yè)生產(chǎn)之前得到滿足，如FDA工藝驗證指南:一般原則和實踐中所述。由于在工藝驗證過程中要實現(xiàn)的目標(biāo)不同，在持續(xù)過程驗證(階段3)和常規(guī)放行過程中采樣計劃可能存在差異。

       3.1.2. 連續(xù)制造工藝相關(guān)的產(chǎn)品測試和放行的取樣計劃考慮

       對于均勻性測試(例如，含量均勻性)，任何抽樣計劃的目標(biāo)都應(yīng)該是確保放行數(shù)據(jù)具有代表性，確保所處理物料的均勻性。

       雖然產(chǎn)品放行測試的取樣計劃是確保批次具有可接受的一致特性的一個重要要素，但其他要素也可用于連續(xù)制造，以確保批次具有可接受的一致特性（例如，工藝參數(shù)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析、采用光譜或非光譜技術(shù)對過程中材料屬性進行監(jiān)測）。

       對于第一階段（工藝設(shè)計）、第二階段（工藝確認(rèn)）和第三階段（持續(xù)工藝驗證），使用不同的抽樣計劃是可以接受的，因為不同階段的試驗?zāi)繕?biāo)不同。取樣計劃可以考慮物料和工藝風(fēng)險評估以及工藝動力學(xué)、工藝?yán)斫夂凸に嚹芰Α?/p>

       早期臨床試驗材料生產(chǎn)的取樣計劃可能不同于后期生產(chǎn)，這取決于工藝?yán)斫夂驮诰€/在線PAT模型(包括光譜和非光譜傳感器數(shù)據(jù))的可用性。

       固體制劑連續(xù)制造工藝的取樣計劃應(yīng)概述取樣頻率和從每個給定取樣點采集和/或測試的樣品數(shù)量。從取樣計劃收集的數(shù)據(jù)將根據(jù)預(yù)先規(guī)定的驗收標(biāo)準(zhǔn)進行評估。取樣計劃的頻率/分層可根據(jù)時間或體積確定。

       在適用的情況下，與傳統(tǒng)計劃（指的是傳統(tǒng)的取樣規(guī)則，也稱為大n計劃）相比，生成和使用大量（即10倍）數(shù)據(jù)的抽樣計劃可能需要不同于傳統(tǒng)計劃的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)。這樣"大n"計劃能夠以更大的統(tǒng)計置信度檢測出有缺陷的產(chǎn)品。因此，這些計劃可能允許更大的RSD標(biāo)準(zhǔn)，因為標(biāo)準(zhǔn)偏差的估計包含較少的不確定性。相反，與傳統(tǒng)計劃相比，"大n"計劃在任何給定時間間隔外檢測單個值的概率更大，這不是因為產(chǎn)品質(zhì)量差，而是因為它們收集了更多的樣本。因此，大n"計劃抽樣計劃必須完全基于平均值和標(biāo)準(zhǔn)差的標(biāo)準(zhǔn)（即置信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)），而不需要絕對區(qū)間。

       但是，應(yīng)該注意的是，也可以采用絕對間隔(例如75-125%)來加強控制策略，以防止劑量單位中藥物含量極低或很高。

       3.1.3.實時放行測試注意事項

       實時放行測試(RTRT)是"基于工藝數(shù)據(jù)評估和確保工藝過程中和/或最終產(chǎn)品質(zhì)量的能力，這些數(shù)據(jù)通常包括測量的物料屬性和工藝控制的有效組合"。

       雖然連續(xù)制造不需要實施RTRT方法，但使用質(zhì)量源于設(shè)計的方法開發(fā)合適的藥品，采用連續(xù)工藝可以更有效、更高效地實現(xiàn)。通常，與批處理工藝相比，能夠通過相互聯(lián)系的單元操作進行多個快速的工藝變更，可以更有效地使用物料，易于實現(xiàn)設(shè)計的實驗。此外，連續(xù)加工方法允許從采用PAT方法校準(zhǔn)和驗證的實驗設(shè)計（DOE）中實時生成實驗樣品（片劑）。從豐富的數(shù)據(jù)集之中獲得的結(jié)果知識可以通過開發(fā)預(yù)測性CQA模型或與直接在線/在線測量物料中間屬性相結(jié)合，使人們對設(shè)計空間和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）相互作用有更大的過程理解，這更適合RTRT方法。例如：用于片劑或混合原料藥濃度的近紅外光譜（NIR）與自動片劑重量測量相關(guān)聯(lián)，用于實時分析鑒別、含量均勻性和含量測定。

       應(yīng)該補充的是，一些中間控制（IPC）可能不是RTRT的一部分；但是，非RTRT IPC的性能可能需要從風(fēng)險評估的角度考慮，作為RTRT控制的操作偏差或停機時間的緩解措施（例如NIR維護）。

       3.2.不合格物料的產(chǎn)品收集/隔離方法

       連續(xù)制造中，通過進一步地監(jiān)測和控制，可以將可能無法接受的產(chǎn)品從最終收集流中轉(zhuǎn)移出來。這與光譜或非光譜PAT(可能與RTRT)的使用以及控制策略密切相關(guān)，在第二階段工藝確認(rèn)期間，在第三階段持續(xù)工藝驗證之前，可以建立描述何時收集和何時轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的程序。

       在適當(dāng)?shù)臅r候，還可以在第二階段工藝確認(rèn)過程中考慮處理不符合趨勢(而不是不合標(biāo)準(zhǔn))的產(chǎn)品的程序，以及相關(guān)的非在線取樣策略。此外，還應(yīng)確定在生產(chǎn)過程中應(yīng)對工藝異常的收集標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素。

       根據(jù)工藝異常的嚴(yán)重程度和對連續(xù)制造單元中分散/停留時間分布的理解，此類工藝異?？赡軐?dǎo)致增加抽樣/測試計劃，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。但是，如果工藝異常足夠嚴(yán)重(嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時間)，以至于預(yù)期會導(dǎo)致產(chǎn)品不符合收集標(biāo)準(zhǔn)，則可能會對相關(guān)的一些批次進行隔離和/或拒收。

       對整個停留時間分布的評估，以及對系統(tǒng)中提取點之間瞬態(tài)傳播的理解，對于證明由于意外事件或瞬態(tài)而處于危險中的物質(zhì)數(shù)量是很重要的。

       雖然產(chǎn)品收集標(biāo)準(zhǔn)啟動/關(guān)閉可以指產(chǎn)品效力和/或與連續(xù)制造的一致性,可能是期望產(chǎn)品收集開始時遵循的方法類似于批次生產(chǎn)(壓片操作是連續(xù)的，通過設(shè)計)壓片啟動程序已建立的方法?？刂撇呗钥梢蕴岢霾⒆C明產(chǎn)品收集標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)可以建立在實際的在線/在線CQAs測量或相關(guān)CQAs的替代測量之上，也可以建立在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備設(shè)計和工藝?yán)斫?工藝建模之上。

       4.適用于固體制劑連續(xù)制造現(xiàn)有的指南和標(biāo)準(zhǔn)

       盡管存在顯著的差異，但為批次生產(chǎn)過程編寫的現(xiàn)有指導(dǎo)文件的許多元素都可以與連續(xù)制造工藝相關(guān)。

       ASTM E2968-14，連續(xù)加工在制藥工業(yè)中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)指南，包含了連續(xù)制造元素的全面信息。本文件可能是關(guān)于藥品連續(xù)生產(chǎn)的最新、簡明和相關(guān)的信息。

       ASTM E2587 -在統(tǒng)計工藝控制中使用控制圖的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程包含非常有用的控制圖應(yīng)用指南，以幫助解釋穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)。

       ASTM E2281 -工藝和測量能力指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)實踐，包含了如何評估工藝性能的指南，相對于適當(dāng)?shù)南薅扔嬎泔L(fēng)險并告知下游控制策略的選擇。

       適用的FDA指導(dǎo)文件包括：

       PAT -(1)創(chuàng)新藥物開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，

       (2)口服藥物產(chǎn)品的BA和BE研究-一般考慮，

       (3)工藝驗證：一般原則和實踐

       (4)藥品化學(xué)、制造和控制信息。

       本文件其他各節(jié)已酌情提到這些問題。

       許多ICH質(zhì)量指南文件的某些方面也適用于連續(xù)制造，因為基準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保持不變，無論生產(chǎn)過程的類型如何。所有Q3B到Q3D均適用于連續(xù)制造工藝。Q3D的風(fēng)險評估方法可能需要考慮藥物加工過程中元素雜質(zhì)隨時間增長的任何可能性。產(chǎn)品必須符合ICH Q6A《新藥和新制劑化學(xué)物質(zhì)檢測程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定的要求。對于連續(xù)制造工藝，可以允許周期性或跳躍性測試、參數(shù)放行和中控測試部分。應(yīng)通過持續(xù)生產(chǎn)促進采用中控屬性的監(jiān)控來代替最終產(chǎn)品測試。

       ICH Q8（R2）藥物開發(fā)的編寫水平允許其應(yīng)用于連續(xù)制造工藝。它強調(diào)以科學(xué)和基于風(fēng)險的整體方法來實現(xiàn)增強產(chǎn)品和工藝?yán)斫夂涂刂撇呗?。ICH Q8（R2）還提到了先進的控制系統(tǒng)和建模，以及監(jiān)管靈活性（設(shè)計空間）?？捎糜谶B續(xù)制造的廣泛的工藝監(jiān)控/反饋系統(tǒng)有可能實施控制策略，這些控制策略較少地基于參數(shù)，而更多地基于連續(xù)質(zhì)量監(jiān)控。重要的是，依靠對工藝參數(shù)的控制不會妨礙這些替代控制策略方法的實施。

       ICH Q9中定義的風(fēng)險評估方法可直接應(yīng)用于連續(xù)制造。連續(xù)制造工藝和控制策略的復(fù)雜性越高（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的潛在變量越多），風(fēng)險評估的規(guī)模就越大。ICH Q10（藥物質(zhì)量體系）也適用于連續(xù)制造，盡管它可能需要修改以適應(yīng)先進的控制策略和連續(xù)制造系統(tǒng)生成的大量數(shù)據(jù)。

       包含可用于連續(xù)加工元素的其他ASTM標(biāo)準(zhǔn)，包括E2363制藥工業(yè)過程分析技術(shù)術(shù)語、E2475制藥生產(chǎn)和控制工藝?yán)斫庵改稀2537制藥和生物制藥生產(chǎn)連續(xù)質(zhì)量驗證應(yīng)用指南、E2898 PAT應(yīng)用分析方法風(fēng)險驗證指南。

       穩(wěn)定性

       ICH Q1A（R2）新藥和制劑的穩(wěn)定性測試適用于連續(xù)制造工藝。但是，確定主要穩(wěn)定性批次的數(shù)量和大小可能與本文件中的建議方法不一致。例如，連續(xù)加工的批量大小應(yīng)該是靈活的。因此，1/10的比例意味著什么？最長運行時間或數(shù)量的十分之一？此外，從一個較長批次中獲得的信息，在該批次中可能有多個啟動和關(guān)閉，以及熱量生成和剩余材料積聚，可能優(yōu)于或不優(yōu)于從三個小規(guī)模（1/10）批次中獲得的信息。

       其他ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)文件要素:ICH Q1B穩(wěn)定性試驗:新藥及制劑的光穩(wěn)定性試驗;ICH Q1C ICH新藥和新制劑穩(wěn)定性試驗指南附件新劑型穩(wěn)定性試驗；ICH Q1D新藥及新制劑穩(wěn)定性試驗的框架和矩陣設(shè)計；以及ICH Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價，也適用于連續(xù)制造。

       5.連續(xù)制造貫穿產(chǎn)品生命周期的申請

       5.1.新的化學(xué)實體- IND

       連續(xù)生產(chǎn)可用于新藥的開發(fā)，包括臨床用產(chǎn)品的生產(chǎn)。IND中包含的信息量將比NDA中包含的信息量更少，也不像NDA中包含的信息量那么全面。隨著藥物進程從I期臨床試驗發(fā)展到III期臨床試驗，并獲得額外的工藝知識，隨后對IND的更新將包含更詳細(xì)的信息。

       IPC和放行測試的工藝知識、控制和驗收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是階段性的。對于II期臨床試驗和III期臨床試驗階段臨床用品的生產(chǎn)，應(yīng)對中控模型（如混合物的近紅外光譜（NIR））的準(zhǔn)備/驗證水平的期望進行調(diào)整，因為化學(xué)計量學(xué)很可能會隨著配方和制造工藝而發(fā)展。雖然可以收集PAT信息，但批次放行可能會通過傳統(tǒng)的取樣和分析程序，直到現(xiàn)代分析方法得到驗證，并且可以為物料可追溯性等開發(fā)工藝模型。cGMPs將適用于連續(xù)制造應(yīng)用的所有階段。

       5.2.新的化學(xué)實體- NDA

       批次制造工藝和連續(xù)制造工藝提交的要求基本相同。區(qū)別在于滿足這些要求的方式。

       在第一階段工藝驗證階段進行的首項活動之一:工藝設(shè)計，無論開發(fā)的是批次制造工藝還是連續(xù)制造工藝，都是為產(chǎn)品創(chuàng)建質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概要(QTPP)， QTPP定義了劑型必須具備的性能特征和特性。進行風(fēng)險評估，以確定QTPP中列出的可能影響CQAs的潛在工藝參數(shù)。

       進行實驗，確定CPPs和CQAs(包括中控/放行測試的操作范圍和驗收標(biāo)準(zhǔn))?；蛘撸_定質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)系，并開發(fā)適當(dāng)?shù)目刂蒲h(huán)來維護該質(zhì)量屬性。研發(fā)工藝中的RTRT方法，可能不適用于第1階段的批次放行。因此，批次放行通常會通過傳統(tǒng)的取樣和離線測試。在第1階段獲得的配方和工藝知識用于定義控制策略，該控制策略用于確定在第2階段將使用的商業(yè)批生產(chǎn)工藝和控制。

       第二階段:工藝確認(rèn)，是對第一階段工藝設(shè)計進行評估，并確定其是否能夠重復(fù)進行商業(yè)生產(chǎn)。此時，RTRT方法用于批次放行可能已開發(fā)成熟，也可能還不夠成熟。

       一旦第二階段:工藝確認(rèn)被證實，產(chǎn)品就進入了驗證的最后階段，第三階段:持續(xù)的工藝驗證。

       5.2.1.模塊 3.2.P 制劑

       模塊 3.2.P制劑列出了NDA制劑部分必須包含的必要信息。雖然最初是為批次工藝編寫的，但CTD中所述的大多數(shù)信息和概念也適用于連續(xù)制造工藝。因此，在編寫模塊3.2.P制劑時，可以使用現(xiàn)有的CTD格式(稍加調(diào)整)對藥品連續(xù)生產(chǎn)工藝進行提交。下面對模塊3.2.P中包含的每個部分給予高級評估。

       3.2.P.1部分適用于藥品連續(xù)制造工藝中調(diào)整少(如有)的情況。對于可購買多個等級的輔料，輔料的具體等級可在成分表中列出。

       3.2.P.2.1部分制劑的組分，應(yīng)適用于固體制劑藥物連續(xù)制造工藝有很少(如果有)調(diào)整。本部分包含原料藥(3.2.P.2.1.1原料藥)和輔料(3.2.P.2.1.2輔料)的信息。除了通常提供用于批次工藝的原料藥和輔料的信息外，還可以在本節(jié)中描述用于允許連續(xù)生產(chǎn)的原料藥和輔料的任何特定物料屬性。

       3.2.P.2.2.1部分處方開發(fā)，也適用于固體制劑藥物連續(xù)制造工藝有很少(如果有)調(diào)整。由于連續(xù)制造工藝可能與批次制造工藝對物料性能的依賴不同，本節(jié)將重點討論如何選擇某些等級的輔料來確保可制造性。將適當(dāng)?shù)奈锪蠈傩悦枋鲎鳛殚_發(fā)部分的一部分是一種很好的實踐?？梢杂懻撛陂_發(fā)過程中對配方的變化，直至商業(yè)化配方。劑型所選成分的選擇和理由，藥物或輔料的關(guān)鍵物料屬性（CMA），以及它們?nèi)绾斡绊懣芍圃煨?、性能或穩(wěn)定性，可能適用于固體制劑連續(xù)制造工藝。如果連續(xù)制造工藝正在取代批次工藝，則可能需要證明批次工藝和連續(xù)制造工藝的生物利用度和生物等效性。批量大小的定義可以使用第2.2.2節(jié)中討論的任何概念或滿足相關(guān)法律、法規(guī)的其他方法來實現(xiàn)。應(yīng)允許靈活的批量大小。也可能需要對批次（批次的一部分）進行定義，尤其是對非常長的部分進行分段。

       3.2.p.2.3部分"制造工藝開發(fā)"的目的，在批次和連續(xù)制造工藝中保持不變：提供工藝開發(fā)數(shù)據(jù)，證明過程是可靠的、受控的，能夠生產(chǎn)安全有效的產(chǎn)品。一些連續(xù)制造可能有所不同的領(lǐng)域包括：

       -工藝參數(shù)操作范圍的可接受范圍也可能需要解決停留時間

       o-控制狀態(tài)-何時滿足；您如何確保工藝保持；如果工藝失控會發(fā)生什么（轉(zhuǎn)移；如何檢測以及有多少/在哪個點之間）。

       o-IPC/分布式控制系統(tǒng)（DCS）-PAT可與IPC/DCS一起使用；

       反饋/前饋、模型開發(fā)和維護；采樣間隔以及與停留時間和返混的關(guān)系。

       o-批次放大-運行時間更長、不同的生產(chǎn)量或尺寸不同的設(shè)備

       o-模型-討論不用于放行的工藝模型和化學(xué)計量學(xué)模型。

       3.2.P.2.5部分微生物屬性，應(yīng)適用于持續(xù)制造工藝。清潔程序和清潔頻率應(yīng)在PQS中加以描述。

       3.2.P.3.2部分"批處方"，需要針對連續(xù)制造工藝進行調(diào)整。盡管連續(xù)制造工藝的劑量單位處方可能不會與批次生產(chǎn)工藝的劑量單位配方不同，但連續(xù)制造工藝的批量大小不同，因此批處方會不同。此外，批量大小可表示為速率（例如，40 kg/h）的函數(shù)，而不是質(zhì)量（例如，400 kg）。允許批量大小的靈活性，并有理由。本節(jié)可以鏈接到批和批次的描述。

       3.2.P.3.3，制造工藝和工藝控制的描述，與批次工藝對應(yīng)物具有相同的用途，盡管它將進行調(diào)整以適應(yīng)連續(xù)制造工藝、設(shè)備和監(jiān)控。它可以包括一個流程圖，其中包含按順序的生產(chǎn)步驟以及在每個步驟中實施的IPC。對于2級和3級控制策略，應(yīng)描述CPP的操作范圍（NORS、PAR、設(shè)計空間）和非關(guān)鍵工藝參數(shù)的PAR。對于1級控制策略，本節(jié)還可以描述質(zhì)量屬性的目標(biāo)和范圍，以及控制這些屬性的工藝參數(shù)。這可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的CPP/PAR方法。生產(chǎn)描述將包括不同設(shè)備的操作參數(shù)（例如失重式喂料器）以及用于描述設(shè)計空間的模型。

       3.2.p.3.5部分工藝驗證和/或評估，可根據(jù)2011年1月FDA工業(yè)指南-工藝驗證：一般原則和實踐進行。本指南文件確定的所有三個驗證階段（第一階段：工藝設(shè)計、

       第2階段：工藝確認(rèn)、第3階段：持續(xù)工藝驗證）可應(yīng)用于藥品連續(xù)制造工藝的開發(fā)和商業(yè)化。

       但是，應(yīng)該認(rèn)識到，生產(chǎn)合格物料時，連續(xù)工藝在控制狀態(tài)下運行，而不像傳統(tǒng)的批次加工，每一批在時間上不斷變化。因此，工藝應(yīng)在（或接近）穩(wěn)定狀態(tài)下持續(xù)驗證。

       3.2.p.4部分輔料控制，適用于藥品連續(xù)制造工藝?？赡苄枰黾虞o料特性的鑒別，以確保它們具有連續(xù)制造工藝所需的物料屬性，落在規(guī)定的設(shè)計空間內(nèi)。超出藥典專論及其對照范圍的必要等級和物料屬性可在本節(jié)討論。

       3.2.P.5.1部分成品放行標(biāo)準(zhǔn)，批次生產(chǎn)或連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品都有要求。批次生產(chǎn)和連續(xù)生產(chǎn)之間的差異可能在于可用于證明符合這些標(biāo)準(zhǔn)的測試方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)。由于連續(xù)制造工藝的監(jiān)測/取樣/分析水平可能會更高，因此這種通過連續(xù)制造增強的工藝監(jiān)測和控制有助于使用RTRT和/或大N方法，而不是傳統(tǒng)的最終產(chǎn)品測試取樣和分析技術(shù)。RTRT可利用基于統(tǒng)計的抽樣計劃和驗收標(biāo)準(zhǔn)（包括大N驗收標(biāo)準(zhǔn)）收集的信息。滿足這些標(biāo)準(zhǔn)將確保符合標(biāo)準(zhǔn)中列出的試驗（例如，USP<905>劑量單位的均勻性）。

       3.2.P.5.2部分分析方法，適用于藥品連續(xù)制造工藝，盡管它的重點可能從實驗室分析技術(shù)（如高效液相色譜法）轉(zhuǎn)移到在線方法（如近紅外光譜法）。如果實驗室分析技術(shù)用于離線IPC和放行測試，那么這一部分應(yīng)該不會改變太多。

       但是，如果批次放行使用PAT方法，那么本節(jié)的內(nèi)容將類似于使用RTRT的產(chǎn)品編寫的內(nèi)容。用于放行的化學(xué)計量學(xué)模型將包含在本節(jié)中。本節(jié)中包含的模型校準(zhǔn)、驗證和維護信息量必須與PQS中提供的信息平衡。換言之，CTD中需要多少信息，而PQS中就可以處理多少信息。

       3.2.P.5.3部分分析方法驗證，適用于藥品連續(xù)制造工藝，旨在確保分析方法具有可重復(fù)性、穩(wěn)健性和準(zhǔn)確性等。當(dāng)前實施PAT程序所用的指南文件和方法可作為本節(jié)的示例。

       3.2.P.5.4部分：批次分析，適用于固體制劑連續(xù)制造工藝，盡管從高級控制系統(tǒng)報告的數(shù)據(jù)量要比用于傳統(tǒng)分析的數(shù)據(jù)量大得多。

       3.2.P.5.5部分：雜質(zhì)的鑒定，發(fā)起人將需要證明沒有生成新的雜質(zhì)或沒有生成比現(xiàn)有雜質(zhì)更高水平的雜質(zhì)（例如，證明連續(xù)制造工藝中的產(chǎn)熱或其他環(huán)境條件變化等因素不會導(dǎo)致穩(wěn)定性問題，特別是對于生產(chǎn)持續(xù)時間的延長）。

       3.2.P.8部分穩(wěn)定性，適用于連續(xù)制造工藝。

       然而，用于穩(wěn)定性方面的批量大小的傳統(tǒng)描述需要適應(yīng)靈活的批量大小。

       6.上市后變更

       6.1.支持上市后變更的持續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵要素

       根據(jù)ICH Q8（R2）、Q9和Q10指南文件，預(yù)計將采用QBD原則開發(fā)連續(xù)制造工藝。這些指導(dǎo)文件適用于連續(xù)生產(chǎn)，并確保基于風(fēng)險和科學(xué)的質(zhì)量方法，鼓勵在產(chǎn)品生命周期中持續(xù)改進。

       使用連續(xù)制造的產(chǎn)品開發(fā)將更加強調(diào)了解關(guān)鍵變量（如原材料屬性）和工藝參數(shù)之間的相互作用，并確定不影響產(chǎn)品質(zhì)量的每個參數(shù)的允許可變性?？赡懿恍枰獮樗泄に噮?shù)建立設(shè)計空間，但應(yīng)確定和理解配方和工藝固有的關(guān)鍵可變性來源，以告知如何在常規(guī)生產(chǎn)過程中對其進行管理。

       對連續(xù)制造工藝制定的控制策略將基于經(jīng)驗數(shù)據(jù)、工藝模型和中控PAT數(shù)據(jù)的綜合。這將確保對關(guān)鍵變量進行識別、監(jiān)控和控制，以確保在規(guī)定范圍內(nèi)生產(chǎn)具有統(tǒng)一特性和質(zhì)量的物料。PAT（包括軟測量技術(shù)）是連續(xù)制造的一個組成部分，提供對關(guān)鍵屬性的及時測量或代替關(guān)鍵屬性，并促進對制造工藝的科學(xué)理解。所用的實時連續(xù)監(jiān)控支持持續(xù)改進，并可用于上市后變更。

       6.2.上市后變更的重點領(lǐng)域

       6.2.1.連續(xù)制造工藝上市后的變更

       以下是隨著時間的推移，隨著連續(xù)制造工藝經(jīng)驗的積累，預(yù)計會發(fā)生的變更的例子。

       o批量增加超過最初驗證的數(shù)量。

       o初始設(shè)計空間內(nèi)/外工藝參數(shù)的變化

       o中間控制的變更或刪除的變更（例如，將合成的RTD模型轉(zhuǎn)換為采用NIR模型和RTD模型進行合成的冗余控制）

       o放行測試策略的變更（例如，對混合物進行分析檢測變更為對最終產(chǎn)品進行分析檢測）

       o輔料（等級、供應(yīng)商）、API標(biāo)準(zhǔn)的變更

       o可移植性

       o使用相同（或技術(shù)兼容）的設(shè)備鏈的場地變更

       o在同一設(shè)施中增加另一個相同的設(shè)備鏈

       o不同鏈之間--鏈等效標(biāo)準(zhǔn)

       根據(jù)FDA批準(zhǔn)時所達到的工藝?yán)斫馑剑厦媪谐龅囊恍╊A(yù)期變更以及其他類似性質(zhì)的變更可能構(gòu)成既定條件的要素，而其中一些可能不需要描述既定條件。由于開發(fā)和制造過程中連續(xù)工藝產(chǎn)生的大量信息，企業(yè)很可能相對較快地獲得大量經(jīng)驗，從而導(dǎo)致傳感和控制策略的快速優(yōu)化。同樣，隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，越來越多的關(guān)于不同類型產(chǎn)品和工藝的傳感和控制要求以及各種版本的類似設(shè)備的相對性能能力的數(shù)據(jù)可用，上面列出的一些預(yù)期變更可能成為常規(guī)變更，而不是對既定條件的變更。

       6.2.2.從批準(zhǔn)的批處理工藝變更為連續(xù)工藝

       變更的類型和程度以及化合物的風(fēng)險概況將決定可以利用來自批次工藝多少數(shù)據(jù)，以及需要哪些額外研究來支持從批次生產(chǎn)工藝到連續(xù)生產(chǎn)工藝的這一變更。如果產(chǎn)品成分、制造工藝和批次工藝的標(biāo)準(zhǔn)沒有變更或只有極小的變更，則可以利用批次工藝的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等信息來支持連續(xù)制造的產(chǎn)品的保質(zhì)期。如果處方變更很小，并且體外性能清楚且令人信服地證明產(chǎn)品性能可能不受影響時，生物豁免可能是合適的。兩種制造方法之間的詳細(xì)工藝和質(zhì)量比較將對差異進行描述，并指導(dǎo)風(fēng)險評估和所需數(shù)據(jù)的制定，以支持從批次制造工藝過渡到連續(xù)的制造工藝。產(chǎn)品放行和工藝控制要求對于連續(xù)制造來說預(yù)計會有顯著的不同，特別是如果批準(zhǔn)的產(chǎn)品是通過傳統(tǒng)測試放行的，并且過程控制很少。

       6.2.3.開發(fā)過程中的變更-批次工藝到連續(xù)工藝

       在開發(fā)過程中，從批次工藝過渡到連續(xù)工藝的決定可能發(fā)生在關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)生成之前或之后。如果沒有產(chǎn)生關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)，也沒有進行正式的穩(wěn)定性研究，則可以通過體外相似度或生物等效性研究來架起批次和連續(xù)工藝之間的橋梁。然而，如果通過批次工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品獲得了關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)，則連接到連續(xù)生產(chǎn)工藝將需要廣泛的體外特性，在某些情況下，可能需要進行體內(nèi)研究。

       6.3.風(fēng)險評估

       藥品連續(xù)制造工藝可以使用ICH Q8 (R2)、Q9和Q10指南文件中概述的原則來開發(fā)。這種方法將確保適當(dāng)?shù)刈R別、確定和減輕風(fēng)險。風(fēng)險評估，基于先前的知識和對輸入物料性能、設(shè)備、工藝和環(huán)境因素之間關(guān)系的深入理解，將告知產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全和有效性的變化的影響。從持續(xù)監(jiān)測生產(chǎn)參數(shù)和持續(xù)驗證計劃中獲得的大量數(shù)據(jù)將是評估產(chǎn)品質(zhì)量變化風(fēng)險的寶貴資源。

       還可以進行其他研究，以進一步了解確定的風(fēng)險或減輕風(fēng)險。在變更的實施過程中，可能會建議進行額外的測試，以確保對已批準(zhǔn)流程的變更已被很好地理解和控制。

       6.4.提交要求

       現(xiàn)有的變更通知類別（PAS、CBE-30、CBE-0、AR）可用于藥品連續(xù)制造的上市后變更的提交。風(fēng)險分類將通知變更通知類別，風(fēng)險評估中的信息可用于證明所選的提交方式的合理性。

       總結(jié)

       可以說，上面這份指南盡管只提到口服固體制劑的連續(xù)制造的管理期望和法規(guī)要求，但是也從生命周期的各個階段，把歐美制藥行業(yè)對藥品連續(xù)制造的全景進行了細(xì)致描述。希望此指南可以對困擾中的中國制藥同仁提供有益的幫助。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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