在過去很長一段時間，制藥行業(yè)以嚴(yán)格監(jiān)管和法規(guī)要求過于保守而被行業(yè)所詬病。甚至有專家斷言-制藥行業(yè)是21世紀(jì)最缺乏創(chuàng)新性的行業(yè)之一。想一想，制藥行業(yè)承擔(dān)著為全人類提供醫(yī)療保健產(chǎn)品的重任，卻得到這樣的評價，委實有些讓人吃驚。在過去一段時間，美國FDA陸續(xù)推出連續(xù)制造（CM）的概念，并鼓勵一些領(lǐng)先企業(yè)申請試點。對于中國制藥行業(yè)，也被高昂的制造成本所困擾，對于大洋彼岸的試點進展很是關(guān)心。
但是制藥行業(yè)的自身特點，如果沒有官方權(quán)威法規(guī)或者指南來規(guī)范如何做，各國制藥行業(yè)面對CM引發(fā)的思考還停留在理想中，距離實踐還是有很長距離的。在2019年2月26日，F(xiàn)DA頒布了涉及CM的關(guān)鍵指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，必將對此話題的推動起到巨大作用。
筆者深夜加班，對此指南主要內(nèi)容和要點給各位制藥同仁介紹一二。
指南分為六部分，分別是介紹、背景、質(zhì)量考慮、申報文件中的信息位置、定義、參考文獻等。根據(jù)內(nèi)容可以判斷，第三部分質(zhì)量考慮是指南主體部分，下面將重點介紹這部分。
指南第三部分分為7個小章節(jié)，依次是連續(xù)制造的關(guān)鍵概念、控制策略、工藝驗證、制藥質(zhì)量系統(tǒng)的額外考慮、工藝放大、穩(wěn)定性要求、現(xiàn)有批次管理到連續(xù)制造的橋接處理等。
章節(jié)1：在這部分，指南提到一個關(guān)鍵概念---工藝動態(tài)性。CM不同于傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)，在CM中，生產(chǎn)工藝一直處于動態(tài)變化中。工藝動態(tài)性的理解，包括：物料輸入的屬性是變化的，例如效價、流動性質(zhì)等；工藝條件不是一成不變的，而是變化的；還需要考慮設(shè)備元素。為了對連續(xù)制造的工藝實現(xiàn)可控，所有材料性質(zhì)應(yīng)該被保留以便于后面的追溯。
另外是關(guān)于批次定義的確定。FDA指南確認(rèn)，目前法規(guī)上面的批次定義對于連續(xù)制造是適用的。并且專門提到，基于不同時間段劃分批次的方法，必須建立物料性質(zhì)和批次的關(guān)聯(lián)關(guān)系。
章節(jié)2：控制策略?？梢哉f，為了實現(xiàn)連續(xù)制造，這部分內(nèi)容是最關(guān)鍵的。在這里，F(xiàn)DA指南提到如下控制策略可以采用：輸入物料性質(zhì)控制、工藝監(jiān)控和控制、物料分流（用于出現(xiàn)偏差時的處理）、實時放行測試、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù)控制、系統(tǒng)整合數(shù)據(jù)處理和管理。
章節(jié)3：工藝驗證。在這部分，F(xiàn)DA指南引用了2011年FDA工藝驗證的概念，將工藝驗證分為三個階段，分別是：工藝設(shè)計、工藝性能確認(rèn)和持續(xù)工藝確認(rèn)。
章節(jié)4：制藥質(zhì)量系統(tǒng)的額外考慮。對于目前存在的制藥廠房和設(shè)備，如果要實施連續(xù)制造（CM），需要考慮如下問題：處理計劃和非計劃的工藝波動、原輔料和過程物料的問題調(diào)查、過程物料的分流策略、CAPA流程的優(yōu)化、工藝驗證流程的優(yōu)化、設(shè)備維護和確認(rèn)的流程變更、QRM的使用。
章節(jié)5：工藝放大。在這部分，F(xiàn)DA指南主要討論了如下問題：對于傳統(tǒng)工藝，工藝放大設(shè)計設(shè)備體積變大和參數(shù)調(diào)整。而對于CM而言，工藝放大涉及如下三種模式：工藝時間變化但是物料速度不變；工藝時間不變而物料速度變化；前面二者都變化的情況。
章節(jié)6：穩(wěn)定性。如果實施了CM，對于穩(wěn)定性測試提出了新的挑戰(zhàn)。FDA指南在這里提到：因為申報階段，需要三個批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。對于穩(wěn)定性測試，有兩種選擇：選擇一、縮短連續(xù)制造時間段，提供三個較短時間段的批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來構(gòu)成支持一個較長連續(xù)制造工藝的數(shù)據(jù)鏈條。選擇二、提供一個連續(xù)制造工藝批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，但是必須獲得工藝變異的信息。
章節(jié)7：現(xiàn)有批次管理到連續(xù)制造的橋接工作。FDA指南提到，如果制藥企業(yè)要實施這種轉(zhuǎn)變，必須按照重大變更來處理，并考慮這種變更對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及對企業(yè)目前質(zhì)量體系的影響。
無論如何，制藥企業(yè)的連續(xù)制造時代的曙光已經(jīng)出現(xiàn)。這縷曙光，可能首先照射在口服藥品上，也可能首先照射在原料藥生產(chǎn)上?？傊?，我們期望這個為人類承擔(dān)了重大責(zé)任的行業(yè)，在不斷變更中持續(xù)前進。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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