美國FDA是全球最嚴(yán)苛的藥政監(jiān)管機構(gòu)之一，一直致力于全面保障美國本土消費者的健康和安全。 隨著藥品生產(chǎn)、流通和使用的日益全球化，中國作為原藥料和制劑出口大國，而美國作為原料藥和仿制藥制劑的主要進口國，因此對美國本土以外的原料藥和仿制藥藥品生產(chǎn)企業(yè)受到的監(jiān)管越來越嚴(yán)苛；另一方面，全球化藥品生產(chǎn)供應(yīng)鏈帶來不斷的挑戰(zhàn)，中國國內(nèi)的制劑企業(yè)也在不斷創(chuàng)新和發(fā)展，持續(xù)加大國際化認證和注冊布局和投入，試圖努力進軍美國市場。與此同時FDA也不斷調(diào)整監(jiān)管策略，加強對海外工廠的檢查和監(jiān)督，確保消費者可獲得安全有效的藥品。這種相互推動的貿(mào)易發(fā)展和有所沖突的監(jiān)管博弈的沖突在近幾年發(fā)生了更多的新趨勢。
據(jù)不完全統(tǒng)計，2016年中國藥企獲得FDA批準(zhǔn)的ANDA文號共有22個，2017年，中國獲得批準(zhǔn)的ANDA數(shù)目為38個，2018年該數(shù)字上升至78個；更多詳細情況請閱讀《中國制藥企業(yè)2018年度獲批美國ANDA業(yè)績盤點》一文。
FDA對制藥企業(yè)的監(jiān)管行為的后果主要體現(xiàn)在 483 表（現(xiàn)場觀察報告）、警告信、進口警報等方式。首先，我們先大致了解一下這幾種最常見的監(jiān)管方式的基本情況：
★483表
483表即現(xiàn)場觀察報告"Inspectional Observations"，這份表格編號是"Form 483"，因此習(xí)慣稱之為483表。 FDA檢查官在檢查（inspection）中，如有任何觀察項（Observation），則會當(dāng)場出具FDA 483表。483表就是FDA 檢查官根據(jù)cGMP 規(guī)范和相關(guān)技術(shù)指南的要求，對醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場檢查過程中所發(fā)現(xiàn)的不符合cGMP 規(guī)范要求所列出的缺陷問題。483表一般是不公開的，只有企業(yè)自己收到。除非FDA認為有必要，會在FDA官網(wǎng)公開部分483表。
★警告信（Warning Letter）
FDA 警告信是用以通知被監(jiān)管者在FDA的檢查中或調(diào)查中有被記錄在案的違法事實的一種信件。一般情況下，收到483表后，企業(yè)要確保在15個工作日內(nèi)進行書面回復(fù)；如果回復(fù)被FDA認可，則不會上升為警告信，如果FDA認為企業(yè)對483表的回復(fù)不充分，F(xiàn)DA會開警告信。警告信是公開在FDA官網(wǎng)上面的，所有人都可以看到。
★進口警報（Import alert）
進口警報也稱為進口禁令，如果進口美國的產(chǎn)品出現(xiàn)違反FDA法律條款時，F(xiàn)DA會發(fā)出進口警報通知FDA當(dāng)?shù)芈殕T和公眾，以說明FDA有充足的證據(jù)對產(chǎn)品施行無檢測扣押（DWPE）。這些違反行為可能與產(chǎn)品本身、生產(chǎn)商、運輸和或其他信息有關(guān)。
進口警報中有兩種形式，即 DWPE 或 DWPE with surveillance，DWPE，Detention Without Physical Examination, 即為無需查驗分析即可被直接扣押。列入進口警報黑名單上的藥品，無需查驗分析即可被直接扣押，這樣肯定會對企業(yè)造成聲譽和經(jīng)濟上的損失；DWPE with surveillance即DWPE并增加部分監(jiān)督監(jiān)管活動。
進口警告編號是由FDA發(fā)布的，前兩位數(shù)字代表產(chǎn)品的行業(yè)代碼。例如，任何與人用藥品有關(guān)的進口警告都是由66開頭的（如圖1），本文重點梳理的主要是66-40，Detention Without Physical Examination of Drugs From Firms Which Have Not Met Drug GMPs，即"自動扣押違反cGMP企業(yè)的藥品"。
圖1 FDA進口警報分類表
我們對歷年來國內(nèi)企業(yè)收到的進口警報數(shù)作了簡單的統(tǒng)計（見圖2），十年間，進口警報數(shù)略有起伏，但總體是上揚的趨勢。從圖2可以看出明顯的趨勢：在2015年以前，盡管FDA也對中國輸入美國市場的藥品采取一定數(shù)量的進口警報措施，但是總體處于較低水平，而且波動不大。自2016年開始，在連續(xù)三年中FDA對中國藥品生產(chǎn)企業(yè)采取了更加嚴(yán)格的監(jiān)管措施，甚至對很多企業(yè)檢查后不等483表的回復(fù)情況，直接簽發(fā)進口警告。這些信息都透漏出，中美政治局勢和貿(mào)易戰(zhàn)對藥品國際貿(mào)易的顯著影響。
FDA進口警報與警告信簽發(fā)關(guān)系并非永遠完全一致的關(guān)系。一般情況下，發(fā)出進口警報前會先發(fā)出警告信，但也存在嚴(yán)重違規(guī)的情況下或其它原因直接發(fā)出進口警報。
圖2 歷年來國內(nèi)企業(yè)進口警報數(shù)
在2018年，F(xiàn)DA66-40進口警報黑名單中共有國內(nèi)18家企業(yè)上榜（詳見表1），其中多家收到了FDA的警告信，如宜城市共同藥業(yè)有限公司、云南麗江映華、佛山市晉雄科技、吉林省舒蘭合成藥業(yè)股份有限公司、四川菲德力制藥、河南利華制藥有限公司、杭州嘉日用品有限公司、浙江華海藥業(yè)等。
表1 2018年國內(nèi)企業(yè)進口警報情況表
從上面信息可以看出，隨著中美貿(mào)易戰(zhàn)的持續(xù)加劇，中國藥品企業(yè)想把產(chǎn)品銷售到美國市場會遇到越來越大的困難和阻力。另外一個方面，也提醒中國境內(nèi)企業(yè)，要持續(xù)加大技術(shù)研發(fā)力度和提升合規(guī)水平，努力在市場競爭中爭取優(yōu)勢資源和位置，這樣才可以在日益激烈的競爭中，處于優(yōu)勢地位。
參考文獻：FDA官網(wǎng)信息
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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