在乳腺癌的綜合治療中，激素受體陽(yáng)性乳腺癌約占所有類(lèi)型乳腺癌的75%，內(nèi)分泌治療是其有效治療方式之一。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其通路的主要三個(gè)節(jié)點(diǎn)PI3K、AKT和mTOR已成為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，靶向這些節(jié)點(diǎn)的不同類(lèi)型的抑制劑正在研究開(kāi)發(fā)中， Alpelisib（BYL719）便是其中一種PIK3CA選擇性抑制劑。在今年的歐洲腫瘤學(xué)大會(huì)上，Alpelisib三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，結(jié)果振奮人心，在HR+、HER2-、PIK3CA基因突變的乳腺癌患者中，Alpelisb聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期提高3倍。下面我們一起來(lái)看看這個(gè)藥到底是何方神圣。
受試患者是激素受體陽(yáng)性，EGFR-2陰性(HR+/HER2-)，PIK3CA突變的絕經(jīng)后女性或男性乳腺癌患者，使用芳香酶抑制劑進(jìn)行治療后仍有進(jìn)展，無(wú)論是否使用過(guò)CDK4/6抑制劑。
何為Alpelisb？
已有研究證實(shí)，PI3K通路在細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、存活和運(yùn)動(dòng)等幾個(gè)對(duì)癌癥進(jìn)展至關(guān)重要的過(guò)程中起著重要作用。乳腺癌PI3K通路的激活與對(duì)內(nèi)分泌治療的抵抗、疾病進(jìn)展及預(yù)后不良有關(guān)。PI3K途徑中的蛋白質(zhì)由四個(gè)較小的亞型組成。其中，大約40%的晚期乳腺癌患者α亞型的基因突變被激活，稱(chēng)為PIK3CA突變。其他三種亞型的突變通常與晚期乳腺癌無(wú)關(guān)。目前，全球尚未有批準(zhǔn)的PI3K抑制劑用于HR陽(yáng)性晚期乳腺癌治療。
Alpelisib是一種研究性的口服的α特異性PI3K抑制劑。在含有PIK3CA突變的乳腺癌細(xì)胞系中，已被證明可以抑制PI3K通路的潛力，并具有抗增殖作用。此外，具有PIK3CA突變的癌細(xì)胞對(duì)該藥的敏感性高于那些在不同癌癥范圍內(nèi)沒(méi)有突變的癌細(xì)胞。
研究詳情
SOLAR-1是一項(xiàng)全球性的期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究了Alpelisib聯(lián)合氟維司群治療PIK3CA突變絕經(jīng)后女性和男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及安全性情況，其中這些患者屬于芳香化酶抑制劑治療中或治療后（聯(lián)合或非聯(lián)合CDK4/6抑制劑）出現(xiàn)進(jìn)展的類(lèi)型。入組的572名患者按照1:1隨機(jī)接受Alpelisib（300mg）+氟維司群（500mg）或安慰劑+氟維司群的治療。
獨(dú)立的療效評(píng)估委員會(huì)評(píng)估了兩組的療效，結(jié)果顯示：安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為3.7個(gè)月，而Alpelisb聯(lián)合氟維司群組是11.1個(gè)月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并無(wú)生存獲益；有效率方面，安慰劑聯(lián)合氟維司群組是16.2%，而Alpelisb聯(lián)合氟維司群組是32.7%，提高一倍。Alpelisib的加入，最主要的副作用是高血糖，聯(lián)合治療組有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停藥。
此前研究結(jié)果顯示PI3K的活化途徑是多通路的，雖然嘗試過(guò)PI3K抑制劑單獨(dú)治療，但臨床效果非常有限，所以研究主要集中在聯(lián)合用藥。但是聯(lián)合用藥不可避免地會(huì)出現(xiàn)藥物**疊加，如何平衡藥物之間的效力和**也是一個(gè)難題。
SOLAR-1研究顯示出Alpelisb具有可喜的抗腫瘤活性，我們期待它進(jìn)一步的研究結(jié)果，能夠?yàn)橥砥趯?shí)體瘤患者帶來(lái)更多希望。
參考來(lái)源：
1. https://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2018/alpelisib-combo-nearly-doubles-pfs-in-pik3camutant-breast-cancer；
2. Ingrid A. Mayer, Vandana Abramson, Luigi Formisano, et al. A Phase Ib Study of Alpelisib (BYL719), a PI3Kα-specific Inhibitor, with Letrozole in ER+/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0134
3. LoRusso P M. Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in solid tumors[J]. Journal of Clinical.2018.
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