史上乙肝治療藥物國內(nèi)獲批聯(lián)合用藥或許是未來的治愈方向

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2018-11-20

近日，吉利德乙肝新藥磷丙替諾福韋片（TAF）的新藥申請獲得國家藥品監(jiān)督管理總局的注冊批件，獲準(zhǔn)通過日服一次的方式用于治療成人和青少年（12歲以上，體重超過35kg）慢性乙型肝炎。

史上乙肝治療藥物國內(nèi)加速上市

在歐洲肝臟研究學(xué)會發(fā)布的2017 版最新乙型肝炎管理指南，TAF成為初治慢性乙肝患者的一線首選核苷（酸）類似物治療方案，原有的一線治療方案為富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩替卡韋。尤其是，對于患有腎臟疾病或骨骼疾病和/或有發(fā)生上述疾病風(fēng)險的患者，特別是曾經(jīng)有過核苷類似物暴露的人群，該指南推薦應(yīng)首選磷丙替諾福韋片治療。

作為替諾福韋酯的前體修飾藥物，吉利德TAF于2016年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于乙肝治療，商品名為Vemlidy，每片藥物中含有25mg替諾福韋艾拉酚胺。臨床試驗結(jié)果顯示，TAF在低于TDF 1/10劑量時，達到了與替諾福韋酯相似的抗病毒效果，安全性表現(xiàn)更加優(yōu)秀，可改善患者的腎功能和骨骼狀況。作為高效、低耐藥性兼具良好安全性的最新核苷類抗病毒藥物，TAF被視為史上乙肝治療藥物。

去年10月9日，吉利德在國內(nèi)提交了磷丙替諾福韋片的免驗證性臨床申請，隨后被納入到CDE公布的第二十五批優(yōu)先審評公示名單中。2018年1月，磷丙替諾福韋片進入國家食藥監(jiān)管總局食藥審核查驗中心發(fā)布的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查計劃公告(第17號)》；依據(jù)2017年10月10日國內(nèi)正式實施的《關(guān)于調(diào)整進口藥品注冊管理有關(guān)事項》，磷丙替諾福韋片略去了申報生產(chǎn)的步驟，被CFDA直接批準(zhǔn)上市。

仿制藥已在路上未來專利之戰(zhàn)或不可避免

目前，國內(nèi)仿制藥企業(yè)針對這款史上乙肝治療藥物的仿制藥已經(jīng)在路上了，截至11月4日，正大天晴、青峰藥業(yè)這兩家國內(nèi)企業(yè)均已提交了3類仿制藥的上市申請，目前處于"在審評審批中"。

國內(nèi)仿制藥企業(yè)針對這款史上乙肝治療藥物的仿制藥已經(jīng)在路上了

2001年，吉利德通過PCT途徑申請了Vemlidy的化合物專利，在全球范圍進行了化合物的保護，其國際公開號為WO0208241A2?；衔飳＠鸆N1291994C已經(jīng)在中國獲得授權(quán)，保護期到2021年7月。繼化合物專利之后，吉利德從鹽類、制備方法、聯(lián)合用藥及制劑等外圍專利開始構(gòu)建了Vemlidy的專利護城河。截至目前，圍繞Vemlidy已經(jīng)有多個專利在國內(nèi)獲得了授權(quán)。

從專利到期的時間來看，國內(nèi)仿制藥的上市至少要在2021年之后。當(dāng)然，仿制與原研雙方圍繞這款重磅產(chǎn)品的博弈勢必不會冷清，未來專利之戰(zhàn)或許不可避免，希望正大天晴和江西青峰藥業(yè)可以提前做足功課。

未來專利之戰(zhàn)或許不可避免

乙肝治愈療法開發(fā)的未來策略

近日，F(xiàn)DA發(fā)布了用于抗乙肝病毒感染藥物開發(fā)的新指南，在這份名為《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》的指南中，F(xiàn)DA指出，開發(fā)新型乙肝療法的目標(biāo)是"在藥物治療停止后可以維持極低的病毒復(fù)發(fā)以及肝臟疾病進展風(fēng)險"。

得益于高效直接抗病毒藥物（DAA）的出現(xiàn)，丙肝患者已經(jīng)實現(xiàn)了疾病的治愈，然而到目前為止，乙肝患者仍然無法通過藥物實現(xiàn)疾病的治愈。與可治愈丙肝的藥物不同，可治愈乙肝藥物的開發(fā)或許還需要很長的路需要走。

之所以存在這種差別，就在于細(xì)胞核內(nèi)的乙肝病毒較丙肝病毒清除起來更加困難。由核心蛋白組成的衣殼包裹著松弛的病毒DNA，在病毒的復(fù)制過程中，病毒DNA進入宿主細(xì)胞核，在DNA聚合酶的作用下，兩條鏈形成乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，即超螺旋共價、閉合、環(huán)狀DNA分子（cccDNA）。通常認(rèn)為，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，這是乙肝治愈的目標(biāo)。

然而，目前現(xiàn)有的乙肝抗病毒療法無法根除肝細(xì)胞中的cccDNA，也無法對抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系統(tǒng)性免疫抑制。乙肝患者需要長期堅持用藥，一旦停止或中斷治療，病毒又會重新爆發(fā)。

基于HBV病毒感染的機制，目前普遍認(rèn)為乙肝的治愈需要同時從4個方面著手：抑制HBV病毒復(fù)制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中下調(diào)機體免疫響應(yīng)；重新喚醒/激活宿主的免疫反應(yīng)，使T細(xì)胞和B細(xì)胞可以識別受感染的肝細(xì)胞；抑制和消除cccDNA。

長遠來看，新靶點與新作用機制的藥物是乙肝治愈方案開發(fā)的前提，鑒于單藥清除HBV病毒的難度，聯(lián)合使用多種不同機制高效抗病毒藥物的組合療法是未來乙肝的治愈策略，只是這一方向的突破尚待時日。

乙肝治療新藥熱門靶點在研項目分布