局部晚期（III期）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占NSCLC總數(shù)的1/3,這一期肺癌包括IIIa和IIIb兩個(gè)亞組，大部分患者是不能接受手術(shù)治療的，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是同期放化療，其5年生存率一般在10%~15%左右，治療效果一直不令人滿(mǎn)意。在傳統(tǒng)手段無(wú)法進(jìn)一步改善III期NSCLC患者預(yù)后的時(shí)候，近年來(lái)免疫治療逐漸進(jìn)入人們的視野。Durvalumab（商品名：Imfinzi）的出現(xiàn)，給這些III期肺癌患者，帶來(lái)了希望之光。
Durvalumab 是一種單克隆程序性死亡配體1（PD-L1）抗體，可以阻斷PD-L1 與PD-1 及CD80的結(jié)合，對(duì)抗腫瘤的免疫逃逸，并觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。Durvalumab在2018年2月獲FDA批準(zhǔn)，用于不可手術(shù)切除的III期NSCLC。Durvalumab的獲批主要基于一個(gè)名為PACIFIC（太平洋）的臨床試驗(yàn)。在2017年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上，PACIFIC研究首次公布中期結(jié)果，顯示Durvalumab可顯著延長(zhǎng)III期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。在今年的世界肺癌大會(huì)上，PACIFIC臨床試驗(yàn)的總生存期（OS）數(shù)據(jù)也進(jìn)行了公布。由于Durvalumab治療組生存結(jié)果太好，被稱(chēng)為完美的"太平洋"風(fēng)暴。下面我們一起來(lái)看看這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)內(nèi)容。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
PACIFIC研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心III期試驗(yàn)，全球26個(gè)國(guó)家共235個(gè)醫(yī)學(xué)中心參與該項(xiàng)研究。截止2017年2月已入組患者713例，研究人員以2：1的比例隨機(jī)將患者分配至Durvalumab鞏固治療組（n = 476，靜脈注射10 mg / kg）或安慰劑對(duì)照組（n = 237），放化療后每2周為1周期，最長(zhǎng)治療12個(gè)月。PACIFIC 研究的主要研究終點(diǎn)為PFS和OS，其他研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR），12個(gè)月、18個(gè)月患者PFS率或OS率，24個(gè)月OS率，死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間等。
研究結(jié)果
1. PFS: 在接受含鉑方案同步放化療后的局部晚期不可手術(shù)的NSCLC患者中， Durvalumab鞏固治療組能夠顯著提高患者PFS近三倍（如下圖所示，16.8個(gè)月vs 5.6個(gè)月，P＜0.0001＝
2. OS：與安慰劑相比，Durvalumab治療組顯著延長(zhǎng)了OS（HR, 0.68; 99.73％CI,0.469-0.997; P =0.00251）。安慰劑組為28.7個(gè)月，Durvalumab治療組都沒(méi)有達(dá)到中位數(shù)OS，目測(cè)至少有40個(gè)月左右！由下圖可以看出，在12個(gè)月的時(shí)候，Durvalumab組生存率是83.1%，對(duì)照組75.3%，領(lǐng)先7.8個(gè)百分點(diǎn)；在24個(gè)月時(shí)候，Durvalumab組生存率是66.3%，對(duì)照組55.6%，領(lǐng)先增加到10.7個(gè)百分點(diǎn)，可見(jiàn)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，Durvalumab治療帶來(lái)的效果越來(lái)越明顯。
3. 安全性：
與安慰劑治療組相比，Durvalumab鞏固治療組患者最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)（AE）包括咳嗽（35.4% vs 25.2%）,肺炎、**肺炎（33.9%vs 24.8%）, 乏力（23.8% vs 20.5%）, 呼吸困難（22.3% vs 23.9%）以及腹瀉（18.3% vs 18.8%）。3級(jí)或4級(jí)AE在Durvalumab鞏固治療組和安慰劑對(duì)照組分別為29.9%和26.1%。Durvalumab鞏固治療組中，有15.4%的患者因不可耐受的AE而停止治療，而在安慰劑對(duì)照組中，這一比例為9.8%?？傊?，Durvalumab鞏固治療組與安慰劑組相比安全性數(shù)據(jù)相似。
PACIFIC 研究是首個(gè)探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑序貫用于Ⅲ期NSCLC患者的全球范圍的大型隨機(jī)、雙盲、前瞻性Ⅲ期臨床研究。PACIFIC研究之所以能夠大獲成功，主要是基于它在研究設(shè)計(jì)上非常合理，在臨床前和前期的臨床研究中已有結(jié)果顯示，放療可以對(duì)免疫治療起到增敏作用，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)PD-L1的表達(dá)從而起效。PACIFIC 研究正是利用了這樣的原理，對(duì)于同步放化療之后的肺癌患者給予PD-L1治療，才達(dá)到這么好的研究結(jié)果。我們期待Durvalumab能給局部晚期的NSCLC患者帶來(lái)治愈的希望。
參考來(lái)源：
1.Antonia, S.J., et al., Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 377(20): p. 1919-1929.
2.Antonia, S.J., et al., Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. New England Journal of Medicine, 2018.
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