正大天晴率先提交仿制藥上市申請史上乙肝治療藥物或被截胡

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作者：小藥丸來源：CPhI制藥在線

2018-10-26

近日，正大天晴提交了磷丙替諾福韋片3類仿制藥的上市申請，已獲得CDE承辦。這是首家國產(chǎn)磷丙替諾福韋片仿制藥的上市申請，目前原研產(chǎn)品吉利德Vemlidy（TAF，替諾福韋艾拉酚胺）尚未在國內(nèi)上市，正大天晴此次上市申請值得關(guān)注。

正大天晴率先提交仿制藥上市申請

　　近日，正大天晴提交了磷丙替諾福韋片3類仿制藥的上市申請，已獲得CDE承辦。這是首家國產(chǎn)磷丙替諾福韋片仿制藥的上市申請，目前原研產(chǎn)品吉利德Vemlidy（TAF，替諾福韋艾拉酚胺）尚未在國內(nèi)上市，正大天晴此次上市申請值得關(guān)注。

藥物名稱	企業(yè)名稱	申請類型	注冊分類	受理號	狀態(tài)
磷丙替諾福韋片	正大天晴	化藥仿制藥	3類	CYHS1800365	在審評審批中

史上乙肝治療藥物

　　由吉利德公司開發(fā)的替諾福韋酯（TDF）是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。2001年，TDF經(jīng)FDA批準用于艾滋病治療，2008年又先后被歐盟和美國FDA批準用于乙型肝炎治療，商品名為Viread。該藥是目前艾滋病和乙肝治療的臨床一線用藥。2008年6月，TDF進入中國，商品名為韋瑞德。經(jīng)過2016年5月的國家藥品價格談判，TDF降價67%，成為全球慢性乙肝適應(yīng)癥治療性價比的治療藥物，大幅降價直接推動了這款藥物在中國市場的推廣。

　　作為替諾福韋酯的前體修飾藥物，吉利德TAF于2016年經(jīng)FDA批準用于乙肝治療，每片藥物中含有25mg替諾福韋艾拉酚胺。

　　臨床試驗結(jié)果顯示，TAF在低于TDF 1/10劑量時，達到了與TDF相似的抗病毒效果，安全性表現(xiàn)更加優(yōu)秀，可改善患者的腎功能和骨骼狀況。作為高效、低耐藥性、高高安全性的最新核苷類抗病毒藥物，TAF被視為史上乙肝治療藥物。

TAF中國專利已授權(quán)情況

　　2001年，吉利德通過PCT途徑申請了Vemlidy的化合物專利，在全球范圍進行了化合物的保護，其國際公開號為WO0208241A2?；衔飳＠鸆N1291994C已經(jīng)在中國獲得授權(quán)，保護期到2021年7月。

　　繼化合物專利之后，吉利德對Vemlidy又繼續(xù)申請了相關(guān)的鹽類、制備方法、聯(lián)合用藥、制劑等外圍專利。截至目前，圍繞Vemlidy已經(jīng)有多個專利在國內(nèi)獲得了授權(quán)。從專利到期的時間來看，國內(nèi)仿制藥的上市至少要在2021年之后。

申請公開號	失效日	技術(shù)分類
CN1443189A	2021/07/20	結(jié)構(gòu)通式
CN1706855A	2021/07/20	制備方法
CN103842366A	2037/06/16	制備方法
CN102670629A	2024/01/13	聯(lián)合用藥
CN1738628A	2024/01/13	聯(lián)合用藥

　　吉利德Vemlidy的國際多中心臨床試驗，在我國覆蓋了兩項內(nèi)容，并完成了針對乙肝治療的臨床試驗申請免臨床。2017年12月，吉利德磷丙替諾福韋片被納入到CDE第二十五批擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請公示名單，2018年1月，國家食藥監(jiān)管總局食藥審核查驗中心發(fā)布《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查計劃公告(第17號)》，宣布計劃對31個藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查品種開展現(xiàn)場核查，吉利德乙肝新藥磷丙替諾福韋片赫然在列。

　　從目前的申報進度情形來看，存在著正大天晴首仿藥截胡的可能，搶在吉利德原研產(chǎn)品國內(nèi)上市之前獲批，但能否順利上市銷售尚未可知。

　　當然，雙方圍繞這款潛力重磅產(chǎn)品的博弈勢必不會冷清，正大天晴可以通過專利挑戰(zhàn)的方式突破原研專利壁壘，贏得仿制藥提前上市銷售的機會，吉利德也可以通過專利侵權(quán)訴訟的方式捍衛(wèi)原研藥的獨家市場。

　　作為吉利德替代TDF的當家潛力品種，針對TAF的專利挑戰(zhàn)不會輕易就被突破。無論如何，正大天晴需要提前做好做足準備功課了，至少從目前來看，未來雙方之間就TAF中國市場的專利之戰(zhàn)似乎不可避免。在中國本土制藥企業(yè)對原研藥物專利挑戰(zhàn)的案例中，國內(nèi)首個專利挑戰(zhàn)成功的仿制藥即華海藥業(yè)帕羅西汀膠囊、通過原研專利全部無效化從而贏得上市機會的信立泰替格瑞洛片，都堪稱經(jīng)典，值得挖掘、學習和借鑒。

國內(nèi)臨床BE情況

　　目前，正大天晴還有兩項關(guān)于替諾福韋艾拉酚胺的生物等效性試驗（BE）尚在進行中；除了正大天晴之外，福建廣生堂藥業(yè)及江西青峰藥業(yè)也在布局這款史上乙肝治療藥物，其中江西青峰藥業(yè)登記號為CTR20180486的BE試驗已完成，可能會成為繼正大天晴之后第二家提交上市申請的國內(nèi)制藥企業(yè)。

登記號	試驗藥物名稱	企業(yè)名稱	試驗題目	狀態(tài)
CTR20181674	富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片	福建廣生堂藥業(yè)	空腹及餐后口服富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片隨機、開放、單劑量、雙周期交叉生物等效性臨床研究	進行中（尚未招募）
CTR20180486	富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片	江西青峰藥業(yè)	研究富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片空腹和餐后給藥狀態(tài)下受試制劑和參比制劑的人體生物等效性試驗	已完成
CTR20171309	替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽片	正大天晴	替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽片25mg隨機、開放、兩周期、兩交叉健康人體空腹/餐后狀態(tài)下生物等效性試驗	已完成
CTR20181545	磷丙替諾福韋片		磷丙替諾福韋片隨機、開放、兩周期、兩序列、雙交叉人體餐后狀態(tài)下生物等效性試驗	進行中（尚未招募）
CTR20181539	磷丙替諾福韋片		磷丙替諾福韋片隨機、開放、兩周期、兩序列、雙交叉人體空腹狀態(tài)下生物等效性試驗	進行中（尚未招募）