域外傳珍-歐盟傳統(tǒng)植物藥管理要點解讀之三

       中國是中藥的發(fā)源地和主要生產(chǎn)國家。隨著歷史的發(fā)展，中藥隨著華人的足跡也開始向全球擴展。歐盟境內(nèi)使用中藥的歷史也具有很長時間。但是不同的是，歐盟各國藥政當(dāng)局對于中藥管理和中國對于中藥管理有一定差距：第一就是歐盟把傳統(tǒng)中藥的一部分?jǐn)P棄掉，只選擇植物藥來作為藥品來使用和管理；而對于礦物藥和動物藥，出于保護動物和人體安全考慮，不認(rèn)可中藥中的礦物藥組分和動物來源組分。第二方面，即使采用植物藥，歐盟官方也認(rèn)為植物藥組方盡量簡單；一般植物藥制劑的藥材來源不超過3種，過多處方組分形成的復(fù)雜效應(yīng)是很難控制和評價的。

       自2003年歐盟實施植物藥簡化注冊以來，隨著注冊要求提高，中國境內(nèi)的制藥企業(yè)產(chǎn)品在歐盟以藥品身份注冊的植物藥愈發(fā)減少，目前不超過10種；這顯然和中國作為中藥發(fā)源地和中藥生產(chǎn)大國不相稱。為了更好的讓中國中藥企業(yè)了解歐盟對于傳統(tǒng)植物藥的管理政策，筆者對歐盟《Questions & Answers on the EU framework for (traditional) herbal medicinal products, including those from a 'non-European' tradition》進行編譯和解讀，希望可以對國內(nèi)企業(yè)有所裨益。這份政策問答包含24個技術(shù)問題，分為三部分進行介紹。

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      《域外傳珍-歐盟傳統(tǒng)植物藥管理要點解讀之一》

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       這份文件的第三部分，內(nèi)容主題是歐盟框架下的專論的類型和作用。

       問題18：在歐盟監(jiān)管框架中存在哪些需要考慮(傳統(tǒng))中草藥產(chǎn)品的專著?

       回答18：在歐盟的監(jiān)管框架下，有兩種不同類型的專著需要考慮到(傳統(tǒng)的)中草藥產(chǎn)品:

       -在歐洲或國家級建立的藥典專著。

       -在EMA建立的中草藥專著。

       歐洲藥典專著。

       歐洲藥典(Ph. Eur.)是《歐洲藥典》的簽署國對藥品質(zhì)量控制的一項單獨的參考工作。它收集了制劑、組分或其容器質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。這些標(biāo)準(zhǔn)在歐洲藥典通論或?qū)Ｖ卸加小?/p>

       專著或特定的專著。歐洲藥典的官方公布標(biāo)準(zhǔn)在開發(fā)、生產(chǎn)和銷售過程中為質(zhì)量控制提供法律和科學(xué)依據(jù)。

       他們關(guān)心的是在中草藥、中草藥生產(chǎn)中應(yīng)用的原材料以及合成的中間體上進行的定性和定量組成檢驗。因此，為了在公約簽署國銷售其產(chǎn)品，所有藥用中草藥產(chǎn)品和/或中草藥材的生產(chǎn)者必須應(yīng)用這些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       歐洲藥典的工作是由在法國斯特拉斯堡的歐洲藥品質(zhì)量管理委員會(EDQM)進行。http://www.edqm.eu

       在EDQM，三個工作小組致力于開發(fā)中草藥專著;其中一種是專門為傳統(tǒng)中藥使用的專著。

       國家級藥典專著。

       同樣地，一些成員國有官方使用的國家藥典。

       中草藥專著

       中草藥專著是由HMPC建立的，目的是促進HMP和THMP的營銷。確實，在設(shè)立專著時，成員國應(yīng)在審查其申請時將其考慮在內(nèi)。因此，即使會員國沒有義務(wù)遵循專著，任何HMPC采用的不予接受專著內(nèi)容的決定都應(yīng)充分地考慮到專著對這一領(lǐng)域協(xié)調(diào)的重要作用。

       其他專著

       在世界范圍內(nèi),一些國際或國家機構(gòu)也建立了藥用植物和草藥制劑的專著，,例如中國藥典專著,印度藥典專著,ISO制定的關(guān)于中草藥的WHO草藥專論或?qū)Ｖ?。它們可以作為卷宗中文件的一部分證實歐盟以外的藥物應(yīng)用，以支持傳統(tǒng)應(yīng)用注冊的申請。

       指南可以在指令2001/83/EC的附件I中找到，闡明在歐洲藥典或成員國藥典中沒有專著的情況下，如何使用這些其他專著提供HS/HP的標(biāo)準(zhǔn)。還可參見問答15。

       問題19：歐洲藥典專著中關(guān)于中草藥的專著是怎么回事？

       回答19：中草藥專著描述了中藥材/中藥制劑的藥用用途(以及安全使用的所有相關(guān)條件)。歐洲藥典專著為這些中草藥材/中草藥制劑提供了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       因此兩種類型的專著是互補的。

       總而言之:

       -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以在歐洲藥典專著(或國家藥典專著)中找到。

       問題20：中草藥專著中有哪些信息?

       回答20：中草藥專著包括HMPC對中草藥材和制劑藥用的安全性和功效數(shù)據(jù)的科學(xué)意見。HMPC對所有可用的信息進行科學(xué)評估，包括非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及在歐盟以及在歐盟之外（如果有的話）的長期使用的文字記載和經(jīng)驗。中草藥專著分為兩欄:

       -左欄描述了符合既定使用要求(營銷授權(quán))的中草藥制劑的結(jié)論

       -右欄描述了符合傳統(tǒng)使用要求(簡化注冊)的草藥制劑的結(jié)論。參見Q&A 5和Q&A 6。

       每一種中草藥制劑都是單獨評估的，因為可用的信息可能每種制劑都有所不同。因此，一些制劑會出現(xiàn)在專著的既定使用部分，而其他的在傳統(tǒng)使用的部分。如果數(shù)據(jù)不足，可能一些制劑不會涵蓋在內(nèi)。專著反映了HMPC在使用一種含有中草藥材/中草藥制劑的藥品中所需的所有信息上的觀點:

       o草藥產(chǎn)品的用途，

       o草藥產(chǎn)品適用人群(例如成人或兒童，孕婦和哺乳期婦女等)，

       o安全信息，如副作用和與其他藥物的相互作用的細節(jié)。

       專著會與其他一些文件一起出版，包括一份評估報告，其中載有對中藥材/中藥制劑藥用的相關(guān)所有可用數(shù)據(jù)的審查。

       當(dāng)HMPC準(zhǔn)備一份中草藥專著草案時，它會在EMA網(wǎng)站上公開征求意見，為期三個月。所收到的評論隨后被評估和討論，專著的最終版本會發(fā)布在網(wǎng)站上。

       問題21：如何才能啟動專著的工作，怎樣才能找到建立的或正在開發(fā)的專著的資料?

       回答21：EMA的HMPC對中草藥專著的工作得到了倫敦"HMPC秘書處"的支持。關(guān)于專著的工作進展可以通過EMA網(wǎng)站上的兩份文件公開訪問。

       在評估工作的概述中-優(yōu)先級列表(EMA/HMPC/278067/2006)，每個專著的狀態(tài)在評估過程中一直保持。這個優(yōu)先級列表定期更新，可以在EMA網(wǎng)站上找到。

       中藥材評價目錄(EMA/HMPC/494079/2007)對所有中草藥進行了全面的概述，包括那些由相關(guān)方對中草藥專著的提案。該目錄定期更新，可以在EMA網(wǎng)站上找到。

       本程序適用于新提案的提交，詳載于"相關(guān)方專著列表條目3或中草藥專著提案提交管理程序》"中。(EMA/HMPC/328575/2007)的有關(guān)團體提交的建議的管理程序。該文件還提供了如何提交支持EMA中草藥專著評估工作科學(xué)數(shù)據(jù)的指南鏈接。

       本文件的第四部分的主題是建議、程序及相關(guān)機構(gòu)。

       問題22：在哪里可以得到傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品的科學(xué)的支持和建議?

       回答22：在考慮向HMPC征詢意見之前，提醒公司留意以下其他選擇來獲得有關(guān)中草藥產(chǎn)品的指南:

       o科學(xué)和監(jiān)管方面的建議可以從歐盟成員國國家主管部門獲得。

       o科學(xué)建議可從CHMP建立的科學(xué)咨詢工作小組(SAWP)獲得。特別地，除了聯(lián)系SAWP咨詢傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品外，還可咨詢傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品。在適當(dāng)?shù)那闆r下，SAWP將與HMPC保持聯(lián)系。

       對于單個領(lǐng)域，例如關(guān)于質(zhì)量或安全的問題或長期使用和經(jīng)驗的問題，以及關(guān)于多個領(lǐng)域的問題的費用，即單個問題的組合，都是收費的。費用必須按照"歐盟理事會條例（EC）第297/95號關(guān)于向EMA付費及其它措施"(EMA / MB / 112878/2013)的規(guī)定支付給EMA。

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000327.jsp&mid=WC0b01ac0580024596

       HMPC提供的科學(xué)支持和建議對國家當(dāng)局對任何未來簡化的傳統(tǒng)使用注冊申請都不具有法律約束力。然而，這些當(dāng)局應(yīng)該考慮到任何HMPC的建議，因為它需要科學(xué)的支持和建議。

       科學(xué)支持和建議的請求需要向HMPC秘書處提交 (電子郵件: hmpc.secretariat@ema.europa.eu)。提交這類請求的程序詳見公司尋求對傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的科學(xué)支持和建議的程序。

       問題23：傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品的互認(rèn)程序(MRP)和分散程序(DCP)是否可行?

       回答23：是的,兩者都是可能的。根據(jù)指令2001/83/EC號第16d條，如滿足以下條件，相互承認(rèn)程序(MRP)和分散程序(DCP)適用于THMP注冊:

       o有相關(guān)的中草藥專論

       o提交注冊的THMP包括中草藥材、中草藥制劑或在專著列表4中所包含的組合。

       如上文所述，如果一種THMP的注冊是在單一成員國中，則相應(yīng)的國家程序是適用的。根據(jù)指令2001/83/EC的第16d條，如果上文所述的THMP的注冊在一個以上的成員國中，則建議使用分散程序（DCP）。如果上文所述的THMP已在一個成員國注冊，且申請人打算在其他成員國注冊，照此類推適用于互認(rèn)程序（MRP）。然而，申請人應(yīng)該了解中草藥專著上有任何不同的立場。。

       CMDh已經(jīng)建立了一份關(guān)于傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的問答文件。

       MRP/DCP也有可能在自愿基礎(chǔ)上注冊THMPs，即使在專著列表或中草藥專著中不存在，只要在提交的卷宗中包含了充分的足夠的傳統(tǒng)使用和安全性的文件。然而，應(yīng)該澄清的是，MRP/DCP的使用是成員國的決定。在提交申請之前，建議在任何程序中加入與成員國的討論。這也適用于以非西方傳統(tǒng)為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品。

       問題24：歐洲監(jiān)管框架中采用的決定給出的建議在哪里?

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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