科濟藥業(yè)「下一道曙光」

       近日，科濟藥業(yè)發(fā)布公告，其Claudin18.2 CAR-T療法舒瑞基奧侖賽，在針對胃癌的中國關鍵二期臨床研究中成功達到無進展生存期（PFS）這一主要終點。

       相較于研究者所選取的治療組，該療法在PFS方面展現(xiàn)出顯著的提升與改善，這無疑為胃癌治療領域帶來了新的希望，成為實體瘤CAR-T的重要里程碑突破。

       下一道曙光

       胃癌，作為全球發(fā)病率和死亡率居高不下的惡性腫瘤，一直是醫(yī)學界亟待攻克的難題。數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)胃癌病例約42.4萬，死亡人數(shù)近30萬，發(fā)病與死亡人數(shù)約占全球的二分之一。在臨床上，胃癌約占胃惡性腫瘤的95%以上，每年新診斷的癌癥病例數(shù)中，胃癌高居第四位，在癌癥病死率中排名第二。

       長久以來，傳統(tǒng)的治療手段如手術、放療和化療，在胃癌治療上存在諸多局限。早期胃癌患者通過手術切除有較高治愈率，術后五年生存率可達90%-100%。但遺憾的是，我國胃癌患者早期占比很低，僅約20%，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是進展期甚至晚期。對于晚期胃癌患者，手術難以徹底切除腫瘤，放化療的療效有限且副作用較大，患者五年生存率不足30%，預后極差，常常伴隨著復發(fā)、轉(zhuǎn)移，以及腸梗阻、腹部疼痛等并發(fā)癥，生存質(zhì)量也大打折扣。這使得眾多胃癌患者和家屬在與病魔的抗爭中，承受著巨大的身心壓力，也促使著科研人員和醫(yī)療從業(yè)者不斷探尋更為有效的治療方案，為胃癌患者點亮希望之光。

       在攻克胃癌的艱難征程中，CAR-T療法猶如一顆閃耀的新星，為無數(shù)患者帶來了新的曙光。CAR-T，全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種極具創(chuàng)新性的癌癥治療手段?？茲帢I(yè)潛心研發(fā)的Claudin18.2 CAR-T療法，便是聚焦于Claudin18.2這一關鍵靶點。

       Claudin18.2是Claudin蛋白質(zhì)家族的重要成員，正常狀態(tài)下，它僅低調(diào)地表達于胃粘膜分化上皮細胞，可一旦細胞發(fā)生癌變，它就在胃腺癌中高調(diào)現(xiàn)身，約70%的胃腺癌患者體內(nèi)都能檢測到它的異常表達，在胰腺癌等其他實體瘤中也頻繁出現(xiàn)。這一特性讓Claudin18.2成為癌細胞的一個“致命弱點”，科濟藥業(yè)的科研團隊敏銳地捕捉到這一點，針對性地開發(fā)出Claudin18.2 CAR-T療法，為癌癥治療開辟了一條全新的“精準打擊”之路。

       優(yōu)勢顯著

       2024年6月，國際著名醫(yī)學期刊《Nature Medicine》發(fā)布了科濟藥業(yè)Claudin18.2 CAR-T療法（CT041）I期臨床試驗的最終結(jié)果，猶如一聲振奮人心的號角，為胃癌治療領域帶來了前所未有的突破。在這項研究中，共有98例患者接受了CT041輸注，自單采以來，中位隨訪時間長達32.4個月，為數(shù)據(jù)的可靠性和穩(wěn)定性提供了堅實保障。

       整體來看，98例患者的客觀緩解率（ORR）達到38.8%，這意味著近四成患者的腫瘤有明顯縮小；疾病控制率（DCR）更是高達91.8%，表明絕大多數(shù)患者的病情得到了有效控制，腫瘤不再肆意進展。細分到51例CT041單藥治療、存在靶病灶的胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，成績更為亮眼，ORR飆升至54.9%（28/51），也就是說超過半數(shù)患者的腫瘤顯著退縮；DCR達到了驚人的96.1%（49/51），近乎所有患者都從中獲益。中位緩解時間（mDOR）為6.4個月，這代表著患者能夠在較長一段時間內(nèi)維持良好的腫瘤緩解狀態(tài)。

       與傳統(tǒng)療法相比，這些數(shù)據(jù)堪稱飛躍。傳統(tǒng)的化療方案，客觀緩解率通常在20%-30%之間徘徊，疾病控制率也難以突破70%，且緩解持續(xù)時間較短，往往在3-4個月。而Claudin18.2 CAR-T療法不僅讓更多患者的腫瘤得到控制，還為他們爭取到了更長久的高質(zhì)量生存時間，改寫了胃癌治療的歷史。

       Claudin18.2 CAR-T療法最為突出的優(yōu)勢便是精準靶向性。傳統(tǒng)化療藥物如同“散彈槍”，在殺傷癌細胞的同時，也會對正常細胞造成大面積“誤傷”，引發(fā)諸如脫發(fā)、惡心、免疫力下降等諸多不良反應，讓患者苦不堪言。而Claudin18.2 CAR-T療法則像是一枚精準的“導 彈”，憑借CAR結(jié)構對Claudin18.2抗原的特異性識別，能夠在茫茫細胞海洋中精準鎖定癌細胞，直接發(fā)起攻擊。這種精準打擊模式極大地減少了對正常組織的損傷，使得治療更加有的放矢，為患者帶來更高效且低毒的治療體驗。

       從臨床試驗數(shù)據(jù)來看，其療效令人矚目。與傳統(tǒng)化療、靶向治療等手段相比，Claudin18.2 CAR-T療法在客觀緩解率、疾病控制率以及緩解持續(xù)時間上都展現(xiàn)出了壓倒性優(yōu)勢。對于那些經(jīng)過多線治療后病情依然進展的胃癌患者，傳統(tǒng)療法往往束手無策，而Claudin18.2 CAR-T療法卻能讓相當比例的患者腫瘤顯著縮小，病情得到長時間控制，為患者爭取到更多生存時間與更高生活質(zhì)量，改寫了晚期胃癌治療的艱難局面。

       在安全性方面，Claudin18.2 CAR-T療法同樣表現(xiàn)出色。雖然CAR-T治療過程中可能會引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）等不良反應，但科濟藥業(yè)通過優(yōu)化工藝、嚴密監(jiān)測，使得大部分患者出現(xiàn)的CRS癥狀都較為輕微，多為1-2級，通過對癥治療即可有效緩解。與傳統(tǒng)治療中可能出現(xiàn)的嚴重骨髓抑制、肝腎功能損害等毒副作用相比，Claudin18.2 CAR-T療法的安全性無疑為患者和醫(yī)生提供了更大的治療信心，讓患者在抗癌路上少了許多后顧之憂。

       后浪奔涌

       在這場攻克胃癌、胰腺癌的賽跑中，信達生物的IBI345宛如一顆冉冉升起的新星，備受矚目。2022年1月20日，信達生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上登記了IBI345的一期臨床試驗，計劃入組30例Claudin18.2陽性實體瘤患者，旨在Claudin18.2陽性實體瘤患者中評估其安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效。該試驗已于2021年12月啟動，研究入組的對象為經(jīng)標準療法治療失敗的Claudin18.2陽性的晚期胃癌或胰腺癌患者，年齡范圍為18歲-75歲。

       信達生物作為我國生物醫(yī)藥領域的領軍企業(yè)之一，在創(chuàng)新藥物研發(fā)方面有著深厚的底蘊與卓越的實力。此前，信達生物已在中國分別啟動了靶向Claudin18.2的單抗IBI360和靶向Claudin18.2/CD3的雙特異性抗體IBI389的臨床試驗，且均在一期臨床中直接探索與PD-1抗體的聯(lián)合治療。而IBI345作為信達生物布局的第3款Claudin18.2靶向療法，采用通用“模塊化”結(jié)構設計，為一款靶向Claudin18.2的在研CAR-T細胞治療產(chǎn)品。這種模塊化設計，猶如為藥物搭建了一個靈活多變的“積木架構”，能夠根據(jù)不同患者的病情、身體狀況等因素，快速調(diào)整治療方案，精準打擊腫瘤細胞，有望在未來的臨床試驗中展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，為胃癌、胰腺癌患者帶來更多的生存希望。

       除了信達生物，還有眾多藥企在Claudin18.2靶點的CAR-T產(chǎn)品研發(fā)賽道上奮勇爭先。再鼎醫(yī)藥在Clinicaltrails.gov網(wǎng)站登記了Claudin 18.2抗體ZL-1211的美國1/2期臨床，計劃入組162例晚期實體瘤患者，其獨特的抗體設計，有望精準識別并結(jié)合Claudin18.2靶點，阻斷腫瘤細胞的生長信號傳導通路；天境生物Claudin 18.2/4-1BB雙抗TJ033721的臨床試驗申請獲得NMPA受理，這種雙抗結(jié)構，一頭靶向Claudin18.2，另一頭激活4-1BB共刺激信號，猶如為免疫系統(tǒng)裝上了“導航”與“加速器”，能更有效地引導免疫細胞殺傷腫瘤細胞；禮新醫(yī)藥自主研發(fā)的CLDN18.2 ADC LM-302獲得臨床默示許可，ADC藥物憑借其“生物導 彈”般的精準投遞能力，將化療藥物定向輸送至腫瘤細胞內(nèi)部，實現(xiàn)對癌細胞的“定點爆破”，在不損傷周圍正常組織的前提下，強效殺傷腫瘤。

       在國際上，安斯泰來的單抗Zolbetuximab研發(fā)速度最快，處于臨床Ⅲ期，其在胃及胃食管交界處腺癌的治療中已展現(xiàn)出強大的潛力，過往試驗數(shù)據(jù)表明，使用Zolbetuximab+CAPOX化療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，中位無進展生存期為7.9個月，中位總生存期13.2個月，相較于單純化療，患者的生存獲益得到了顯著提升；安進/百濟神州共同研發(fā)的Claudin 18.2/CD3雙抗AMG910正在國外開展70例Claudin 18.2陽性胃癌患者的I期臨床試驗，通過同時靶向腫瘤細胞表面的Claudin 18.2與免疫細胞表面的CD3，巧妙地拉近腫瘤細胞與免疫細胞的距離，讓免疫細胞能更高效地識別并殺傷癌細胞。

       這些藥企的多元探索，使得Claudin18.2靶點藥物研發(fā)領域呈現(xiàn)出一片生機勃勃的景象，每一款在研產(chǎn)品都承載著無數(shù)科研人員的心血與期望，也讓患者們看到了更多戰(zhàn)勝病魔的曙光。

       參考文獻：Qi,C.,Shen,L.,Zhang,X.,et al.(2024).Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers:phase 1 trial final results.Nature Medicine,10.1038/s41591-024-02675-0