從合作金額來看，2024年國產創(chuàng)新藥license out交易TOP10總金額比2023年高出49億美元，2024年潛在總金額為277億美元；國產創(chuàng)新藥license out交易額也在逐年水漲船高，2023年第十名為康諾亞/樂普生物和阿斯利康簽訂的11.88億美元合同，而今年第十名則為并列，分別為亞盛醫(yī)藥和同潤生物的13億美元的合作交易額。
表1 2024年國產創(chuàng)新藥license out交易TOP10
數據來源：公開資料整理
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從治療藥物領域來看，2024年國產創(chuàng)新藥License out交易在不同治療領域呈現出多樣化的分布情況，ADC藥和GLP-1是這兩年交易的熱門領域，恒瑞醫(yī)藥與Hercules就GLP-1類藥物簽訂的60億美元合同，拿下了今年的國產創(chuàng)新藥License out交易榜桂冠；不過ADC藥較去年比重下降了，2023年的ADC藥項目占據半壁江山，其中百利天恒以一筆與百時美施貴寶84億美元的合作登頂，是到目前為止所有國產創(chuàng)新藥license out交易沒有逾越的一座高山。另外雙抗、單抗、小核酸藥等在2024年也有多筆交易達成。
從買方來看，諾華和默沙東頻頻來中國創(chuàng)新藥市場“淘金”。2024年，諾華在中國創(chuàng)新藥市場先后進行了三筆交易，分別涉及腫瘤、心血管以及腎病等治療領域，合作總金額已超過50億美元；默沙東對國產創(chuàng)新藥青睞有加，為了豐富和強化自己的管線，聚焦中國GLP-1和雙抗市場，在中國創(chuàng)新藥市場先后進行了多筆交易，并以一己之力貢獻了2024年國產創(chuàng)新藥license out交易TOP10中的三個名額。
恒瑞奪得第一
恒瑞醫(yī)藥此次交易背后是國際化戰(zhàn)略重大轉型。早期雙艾組合出海遇到困難，使其認識到自主出海有諸多挑戰(zhàn)，如高昂研發(fā)成本、復雜國際法規(guī)及市場準入不確定性等。于是，恒瑞醫(yī)藥調整策略，從自主出海轉向開放合作，探索NewCo模式，與多家頂尖投資基金合作，為長期發(fā)展開辟新道路。
此次，恒瑞醫(yī)藥的license out交易合作方系美國Hercules公司。恒瑞醫(yī)藥將其擁有自主知識產權的GLP-1類創(chuàng)新藥HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在大中華區(qū)以外的全球范圍內進行開發(fā)、生產與商業(yè)化的獨家權利予以有償許可轉讓給對方。
從交易總額構成維度審視，首付款與近期里程碑付款總計達1.1億美元，臨床開發(fā)及監(jiān)管里程碑款累計上限為2億美元，銷售里程碑款累計上限57.25億美元，授權總額合計超過60億美元。此外，作為對外許可交易對價的組成部分，恒瑞還將獲取美國Hercules公司19.9%的股權，此交易模式使恒瑞得以參與合作公司的決策流程，同時享有分紅等收益權益。
上述三款創(chuàng)新藥各具獨特性。HRS-7535屬于新型小分子GLP-1受體激動劑，可應用于2型糖尿病治療與減重，當前全球范圍內尚無口服小分子GLP-1激動劑獲批上市，該藥在國內的最高研發(fā)進程處于Ⅱ期臨床階段。HRS9531為靶向抑胃肽受體（GIPR）和GLP-1雙激動劑，適用于2型糖尿病治療與減重，其同靶點藥物禮來的替爾泊肽于2022年獲FDA批準上市，2023年全球銷售額突破50億美元。HRS-4729為新一代腸促胰島素產品，能夠在保護胰島的同時提升胰島素分泌水平，預期可達成更佳的減重效果并治療代謝功能障礙相關疾病，現階段全球范圍內亦無同類產品上市。
就應用前景而言，鑒于全球糖尿病與肥胖等代謝性疾病患者數量呈持續(xù)增長態(tài)勢，對于安全且有效的治療藥物的需求極為迫切。恒瑞的這三款GLP-1類創(chuàng)新藥有望憑借其獨特的作用機制與治療優(yōu)勢，進一步拓寬海外市場。
小核酸藥物“雙龍”出海
2024年，國產小核酸藥物的license out交易比往年熱鬧了不少，小核酸藥物作為一種新型治療方式，相較于傳統(tǒng)的小分子藥物及抗體藥物，其獨特之處在于能夠從疾病的根源進行干預，達到既緩解癥狀又根治病因的雙重功效。在研發(fā)過程中，小核酸藥物展現出快速篩選靶點、高效治療、低毒性、高度特異性以及高研發(fā)成功率等諸多優(yōu)勢。隨著全球小核酸藥物市場的快速增長，國產小核酸藥物的市場規(guī)模也在不斷擴大。小核酸藥物的研發(fā)項目數量顯著增加，多家本土企業(yè)積極布局，包括瑞博生物、圣諾醫(yī)藥、海昶生物等公司在短鏈小核酸藥物領域有突出表現，研發(fā)項目主要聚焦心血管系統(tǒng)疾病、肝病等慢性疾病。
瑞博生物是中國小核酸藥物研發(fā)先鋒，在siRNA藥物領域經驗多，打造出RIBO-GalSTAR?技術平臺，能精準治病。現有8款小核酸藥物進入臨床階段，研發(fā)管線涉及多領域，5款基于RIBO-GalSTARTM平臺，該平臺肝靶向特異、高效長效。肝病領域，RBD1016乙肝、丙肝適應癥分別進入全球臨床2期、1期，RBD1007藥物適應癥已到臨床3期?；谌鸩┥锷鲜鲐S富的產品管線，勃林格殷格翰與瑞博生物就治療非酒精性或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法達成的合作，潛在合作金額也達到了20億美元。
舶望制藥成立時間雖較短，但其于技術及研發(fā)層面展現出強勁實力，專注于siRNA藥物開發(fā)工作，并成功構建多個先進技術平臺。在心血管領域，BW-01與BW-02兩款藥物已進入臨床階段，此兩款藥物極有可能系授權予諾華之核心產品，分別針對血脂異常與高血壓病癥開展治療，此次諾華正就多款心血管siRNA藥物與舶望制藥達成潛在總金額高達41.65億美元的合作，也是讓國產小核酸藥license out交易推向了新的高度。
默沙東多次“掃貨”中國創(chuàng)新藥
近年來，中國創(chuàng)新藥市場蓬勃發(fā)展，涌現出眾多具有全球競爭力的創(chuàng)新藥。以康方生物的新藥依沃西單抗（AK112）為例，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112在頭對頭III期研究中戰(zhàn)勝了默沙東的PD-1帕博利珠單抗（俗稱“K藥”），顯示了雙抗藥物的巨大潛力。這一結果促使默沙東等MNC更加關注中國創(chuàng)新藥市場的雙抗。
8月9日，默沙東與同潤生物達成BD交易，以7億美元首付款拿下CN201全球權益，它是雙抗藥物，處于1期和1b/2期臨床試驗階段，擬治B細胞相關疾病等，默沙東將評估其表現與潛力。11月14日，默沙東獲禮新醫(yī)藥LM-299全球獨家許可，禮新醫(yī)藥將獲首付款及最高27億美元里程碑付款，LM-299采用差異化設計，目前1期臨床試驗在中國招募受試者。在產品線補充方面，默沙東其原有產品線面臨專利到期等壓力，購買中國創(chuàng)新藥可補充產品線，應對競爭，于是12月18日，翰森制藥與默沙東就小分子GLP-1受體激動劑HS-10535簽署合作協(xié)議，翰森制藥獲首付款等，合作潛在最高總金額超20億美元，HS-10535處于臨床前階段，適應癥與減重等相關。這次20億美元合作也讓翰森制藥與默沙東的交易“壓哨”進入國產創(chuàng)新藥license out交易TOP10。
默沙東為代表的MNC多次“掃貨”中國創(chuàng)新藥，是跨國藥企與中國創(chuàng)新藥企業(yè)合作的一個縮影，同時也反映出眾多國產創(chuàng)新藥是貨真價實的好產品。
結語
2024年國產創(chuàng)新藥license out交易已經接近尾聲，但國產創(chuàng)新藥新的license out征程又將開啟。盡管出海并不總是一帆風順，前路征途漫漫，借用李白的詩“長風破浪會有時，直掛云帆濟滄海”，期待國產創(chuàng)新藥license out交易刷新新的紀錄并在國際舞臺大放異彩。
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